Il trattamento a lungo termine con l'inibitore delle Janus chinasi (JAK) 1 e 2 ruxolitinib migliora la sopravvivenza dei pazienti affetti da mielofibrosi a rischio alto o intermedio. Lo conferma un'analisi dei dati combinati dei due studi registrativi COMFORT-I and COMFORT-II, presentata all'ultimo congresso dell'American Society of Haematology (ASH).
ASH 2016: confermati benefici consistenti di ruxolitinib, anche a lungo termine, nella mielofibrosi
Il trattamento a lungo termine con l’inibitore delle Janus chinasi (JAK) 1 e 2 ruxolitinib migliora la sopravvivenza dei pazienti affetti da mielofibrosi a rischio alto o intermedio. Lo conferma un’analisi dei dati combinati dei due studi registrativi COMFORT-I and COMFORT-II, presentata all’ultimo congresso dell’American Society of Haematology (ASH).
L'analisi sulla popolazione intention-to-treat ha mostrato una sopravvivenza a 5 anni del 57,5% nei pazienti trattati con ruxolitinib contro il 48,5% nei pazienti trattati con la migliore terapia disponibile o un placebo. La sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata di 5,3 anni con ruxolitinib e 3,8 anni con il trattamento di controllo.
Dopo aver corretto i dati tenendo conto del crossover al trattamento con ruxolitinib dei controlli, si è visto che i pazienti assegnati fin dall’inizio al trattamento con ruxolitinib hanno avuto una sopravvivenza oltre due volte superiore rispetto a quelli assegnati al trattamento di controllo.
"Dato che la maggior parte dei pazienti nel gruppo di controllo alla fine è passata al trattamento con ruxolitinib, la differenza iniziale tra i due gruppi riflette l'effetto immediato del trattamento rispetto a quello ritardato" concludono Srdan Verstovsek, dell’MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas, e gli altri autori. "Questi risultati suggeriscono che un trattamento precoce con ruxolitinib può migliorare il vantaggio di sopravvivenza per i pazienti con mielofibrosi" aggiungono i ricercatori.
Sia la Food and Drug Administration sia la European Medicines Agency hanno approvato ruxolitinib per il trattamento dei pazienti con mielofibrosi a rischio alto/intermedio, compresi i pazienti con mielofibrosi primaria, mielofibrosi post-policitemia vera e trombocitemia essenziale post-mielofibrosi. I due ok si devono principalmente ai risultati dei due studi di fase III COMFORT-I and COMFORT-II. Entrambi i trial hanno coinvolto pazienti con mielofibrosi a rischio alto/intermedio. I risultati hanno mostrato che il trattamento con ruxolitinib ha portato a un miglioramento significativo dell’OS, associato a una diminuzione della splenomegalia, dei sintomi correlati alla mielofibrosi e della qualità della vita rispetto alla terapia di controllo.
Per entrambi gli studi si è continuato un follow-up a lungo termine. Verstovsek e i colleghi hanno eseguito un'analisi esplorativa dei dati combinati di OS dei due trial. Nel COMFORT-I il trattamento di controllo era rappresentato dal placebo, mentre nel COMFORT-II dalla migliore terapia disponibile e nel primo studio i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1: 1, mentre nel secondo in rapporto 2: 1. L'analisi presentata all’ASH ha riguardato complessivamente 301 pazienti assegnati a ruxolitinib e 227 assegnati al trattamento di controllo.
I pazienti dei bracci di controllo potevano passare al trattamento con ruxolitinib in caso di peggioramento della splenomegalia, mancanza di effetto sulla lunghezza della milza o il verificarsi di eventi specificati dal protocollo. Inoltre, il crossover era obbligatorio dopo che stato tolto il cieco nello studio COMFORT-I e tutti i pazienti dei gruppi di controllo sono passati al trattamento con ruxolitinib dopo 3 anni di follow-up.
La durata mediana dell'esposizione a ruxolitinib è andata da 2,5 a 3,0 anni, mentre quella ai trattamenti di controllo è stata inferiore all’anno. Nello studio COMFORT-I, il 73,5% dei pazienti nel gruppo di controllo è passato a ruxolitinib, così come il 61,6% dei pazienti del gruppo di controllo dello studio COMFORT-II. Nel complesso, 156 controlli su 227 (il 69,6%) sono passati al JAK-inibitore.
La differenza assoluta di 1,5 anni nell’OS mediana mostrata dall'analisi ITT rappresenta una riduzione del 30% del rischio di decesso a favore di ruxolitinib (HR 0,70; IC al 95% 0,54-0,91; P = 0,0065).
Dopo la correzione dei dati tenendo conto del crossover, il vantaggio di sopravvivenza è risultato ancora più pronunciato per i pazienti inizialmente assegnati a rixolitinib. Infatti, l’OS mediana è risultata di 5,3 anni con ruxolitinib e 2,3 anni con il trattamento di controllo, differenza che si è tradotta in una riduzione del 65% del rischio di decesso (HR 0,35; IC al 95% 0,23-0,59).
Ulteriori analisi hanno dimostrato che l’OS doveva ancora essere raggiunta per i pazienti trattati con ruxolitinib con malattia a rischio intermedio-2, mentre è risultata di 4,2 anni per i pazienti ad alto rischio (HR 2,86; P < 0,0001). L’OS mediana stimata per il sottogruppo a rischio intermedio-2 è risultata di 8,5 anni. Inoltre, tra i pazienti assegnati fin dall’inizio al braccio trattato con ruxolitinib, un sottogruppo di 58 pazienti con malattia a rischio intermedio-2 ha avuto una sopravvivenza molto più lunga rispetto agli 89 pazienti ad alto rischio (HR 2,55; P = 0,0003).
L'analisi della sopravvivenza a 5 anni ha mostrato che i pazienti con malattia a rischio intermedio-2 non avevano ancora raggiunto l’OS mediana (mediana stimata di 5,8 anni), risultato che appare favorevole se confrontato con un’OS mediana di 4 anni registrata in un gruppo di controllo storico di pazienti con malattia a rischio intermedio-2. Nei pazienti con mielofirosi ad alto rischio trattati con ruxolitinib l’OS mediana è risultata, invece, di 2,8 anni, superiore, quindi, alla mediana di 2,3 anni dei controlli storici in questo sottogruppo di pazienti.
Infine un'analisi sui sottogruppi (pazienti al di sotto o al di sopra dei 65 anni, uomini o donne, i tre tipi di neoplasie mieloproliferative, lunghezza della milza ≤ 10 cm o > 10 cm, presenza o assenza di anemia, conta piastrinica basale, presenza o assenza della mutazione JAK2V617F) ha mostrato che il beneficio di sopravvivenza offerto da ruxolitinib rispetto ai trattamenti di controllo è coerente nei diversi sottogruppi (HR da 0,85 a 0,55).
S Verstovsek, et al. A Pooled Overall Survival (OS) Analysis of 5-Year Data from the COMFORT-I and COMFORT-II Trials of Ruxolitinib for the Treatment of Myelofibrosis (MF). ASH 2016; abstract 3110.
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