ASH 2016: gli studi sotto i riflettori al congresso americano di ematologia

Apre i battenti a San Diego il congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH), l'appuntamenti più importante per gli oncologi di tutto il mondo.

Apre i battenti a San Diego il congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH), l’appuntamenti più importante per gli oncologi di tutto il mondo. Tra i moltissimi lavori che saranno presentati, quelli più importarti e destinati, probabilmente, ad avere un impatto sulla pratica clinica sono stati preannunciati in un webinar per la stampa prima dell’avvio ufficiale del meeting. Vediamo di che cosa si trattata.

Linfomi
Stephanie Lee, segretario dell’ASH e docente di medicina alla Washington University di Seattle, ha spiegato che in agenda ci sono tre studi di fase III i cui risultati porteranno a un cambiamento della pratica clinica per quanto riguarda il trattamento di alcuni pazienti affetti da linfoma.

Il primo è lo studio GALLIUM in cui l’anticorpo anti-CD20 di nuova generazione obinutuzumab ha mostrato di essere superiore all’anti-CD20 rituximab, entrambi in combinazione con la chemioterapia come trattamento di induzione e mantenimento in pazienti adulti con linfoma follicolare non trattati in precedenza (abstract 6). Il nuovo farmaco, approvato quest'anno sia dall’Fda sia dal Chmp dell’Ema per il trattamento dei pazienti con linfoma follicolare già trattati con rituximab, ha portato a un miglioramento clinicamente significativo in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS), con una riduzione del 34% del rischio di progressione o morte rispetto alla terapia a base di rituximab.

Secondo gli autori, guidati da Robert Marcus, del King’s College Hospital di Londra, i risultati rafforzano la possibilità che obinutuzumab in combinazione con la chemioterapia diventi un nuovo standard di cura per i pazienti con linfoma follicolare non trattati in precedenza.

Tuttavia, lo studio non ha mostrato ad oggi alcuna differenza in termini di sopravvivenza globale (OS) e obintuzumab è risultato gravato da più effetti collaterali se paragonato a rituximab.

"Questo studio è importante perché ci dimostra che obinutuzumab è più efficace di rituximab nel prolungare il tempo senza ricaduta, ma ci sono alcuni caveat perché sembra che abbia una tossicità più alta" ha commentato la Lee.

Lo secondo trial importante per cui c’è attesa all’ASH è lo studio ALCANZA, che mostra come brentuximab vedotin dia risultati clinici significativamente superiori rispetto alla terapia scelta dallo sperimentatore (metotressato o bexarotene) nel raro linfoma cutaneo a cellule T che esprime l’antigene CD30 (abstract 182).

Gli autori, guidati da Youn Kim, della Stanford University, riferiscono che gli outcome clinici ottenuti con brentuximab sono stati "di gran lunga superiori", con miglioramenti statisticamente significativi sia della percentuale di risposta complessiva (ORR) sia della PFS mediana (13,2 mesi contro 3 mesi con la terapia scelta dallo sperimentatore).

"Questo studio mostra che brentuximab vedotin ha vantaggi significativi rispetto a due trattamenti comunemente utilizzati per questa malattia" ha osservato la Lee, aggiungendo che è difficile condurre studi randomizzati su malattie rare, ma Kim e i colleghi sono riusciti a farlo e a giungere a una conclusione abbastanza definitiva.

Infine, lo studio LyMa su pazienti giovani con linfoma a cellule mantellari mostra che una terapia di mantenimento con rituximab dopo il trapianto autologo di cellule staminali prolunga la sopravvivenza (abstract 145).

Questo studio, condotto su pazienti che avevano risposto bene dopo il trapianto, ha mostrato che la PFS e l’OS a 4 anni sono state superiori nei pazienti assegnati al trattamento con rituximab rispetto ai controlli, trattati con un placebo.

Gli autori dello studio, guidati da Steven Le Gouill, dell’Università di Nantes, concludono che il mantenimento con rituximab (un’infusione ogni 2 mesi per 3 anni) rappresenta un nuovo standard di cura per pazienti giovani con linfoma mantellare.

"Questo trial fornisce una buona prova che il mantenimento con rituximab migliora i risultati dei pazienti dopo il trapianto" ha detto la Lee, aggiungendo che alcuni clinici già lo fanno, ma per gli altri questo studio fornisce buoni dati che mostrano un vantaggio di sopravvivenza.

Leucemia linfatica cronica
Un altro studio che potrebbe cambiare la pratica clinica nel trattamento di alcuni pazienti con leucemia linfatica cronica è lo studio tedesco CLL M1 (abstract 229). I risultati finali del trial mostrano che la terapia di mantenimento con lenalidomide dopo una chemioimmunoterapia di prima linea prolunga in modo sostanziale la PFS in pazienti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio.

I partecipanti erano stati sottoposti a quattro cicli di chemioimmunoterapia di prima linea e avevano ottenuto almeno una risposta parziale; erano stati giudicati ad alto rischio a causa del loro profilo citogenetico o della quantità di malattia residua presente, ha spiegato la Lee. Gli autori li hanno quindi assegnati in modo casuale e in rapporto 2: 1 al mantenimento con lenalidomide o un placebo e solo 89 pazienti sono stati analizzati. L'obiettivo era di 200 pazienti, ma lo studio è stato interrotto prima del previsto grazie ai risultati positivi di un'analisi ad interim. Dopo un tempo di osservazione mediano di 17,7 mesi, l'hazard ratio per la PFS è risultato impressionante, ha commentato l’esperta: 0,198. La PFS mediana non è stata raggiunta nel gruppo trattato con lenalidomide ed è risultata di 14,6 mesi nel gruppo placebo.

I risultati, ha detto la Lee, suggeriscono che il mantenimento con lenalinomide offre un beneficio ai pazienti con leucemia linfocitica cronica ad alto rischio che hanno ancora una malattia residua dopo la chemioimmunoterapia iniziale.

Immunoterapia cellulare con CAR T cells
Charles Abrahms, presidente dell’ASH e professore di medicina presso l'Università della Pennsylvania e il Children's Hospital di Philadelphia, ha anticipato i risultati di nuovi studi sull’immunoterapia cellulare con linfociti T modificati geneticamente in modo da esprimere un recettore chimerico in grado di riconoscere un antigene tumorale( CAR), le cosiddette CAR T-cells.

Questo nuovo approccio terapeutico consiste nel prelevare le cellule T da un paziente, modificarle con tecniche di ingegneria genetica in modo di renderle capaci di colpire gli antigeni presenti sulle cellule tumorali, e poi infonderle nuovamente nel paziente. Questa tecnica ha già dato alcuni risultati spettacolari nell’eradicare leucemie e linfomi, ma ha mostrato di poter provocare reazioni avverse gravi.

"Con questa terapia possono verificarsi una sindrome da rilascio di citochine e sintomi neurologici” ha spiegato Abrahms, aggiungendo che per questo motivo, al momento, viene praticata solo in centri universitari, con personale appositamente addestrato e che abbia esperienza con la tecnica e i suoi effetti avversi.

Tuttavia, ha detto l’ematologo, un nuovo studio dimostra che quest’approccio può essere praticato anche in un contesto più ampio, al di fuori dell’accademia.

Si tratta dello studio multicentrico chiave di fase II ZUMA-1 sull’immunoterapia cellulare anti-CD19 prodotta da Kite Pharmaceuticals, che ha coinvolto 111 pazienti arruolati in 22 centri (abstract LBA-6).

Lo studio mostra che questa terapia con CAR T-cells è in grado di indurre remissioni complete nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B refrattaria. I risultati sono stati abbastanza impressionanti, ha commentato Abrahms, con una percentuale di risposta complessiva del 76% e una PFS stimata a 3 mesi del 56%.

Da segnalare che questo studio è stato condotto in centri diversi, alcuni dei quali non avevano esperienza con l’immunoterapia con CAR T-cells.

Un altro lavoro segnalato da Abrahms riguarda una terapia con CAR T-cells in grado di colpire un bersaglio nuovo. Fino ad oggi, gran parte del successo di questo approccio sperimentale è stato raggiunto con le CAR T cells anti-CD19 nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivata/refrattaria. Tuttavia, non tutti i pazienti rispondono, e in alcuni casi si è osservata una negativizzazione al CD19. Per ovviare a questo problema e per testare un obiettivo alternativo, i ricercatori del National Cancer Institute, guidati da Nirali N. Shah, hanno sviluppato CAR T cells in grado di colpire l’antigene CD22. Al congresso saranno presentati i risultati dei primi pazienti trattati con questa nuova immunoterapia, che avevano una leucemia linfoblastica acuta CD22 + e avevano già subito almeno un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (abstract 650).

Nei quattro pazienti in cui si è potuta valutare la risposta (su 9 trattati), i dati mostrano una remissione completa del midollo con malattia minima residua negativa. Questo risultato è stato ottenuto in pazienti che non erano stati sottoposti in precedenza all’immunoterapia cellulare con CAR T cells e anche in pazienti che erano stati precedentemente trattati con CAR T cells anti-CD19 ed erano CD19-negativi.

Mielofibrosi
Interessante anche l’abstract sui risultati dello studio di fase III PERSIST-2 sull’inibitore delle tirosin-chinasi (TKI) sperimentale pacritinib per il trattamento della mielofibrosi. L’inibitore è sviluppato da CTI Biopharma, ma la sua valutazione da parte dell’Fda è attualmente in stand-by.

Pacritinib è un TKI orale attivo contro la chinasi JAK 2 e la tirosin-chinasi FMS-simile 3. CTI Biopharma spera che quest’agente possa offrire un vantaggio rispetto a quelli attualmente disponibili attraverso un trattamento efficace dei sintomi e un’incidenza minore di trombocitopenia e anemia, che sono eventi avversi  osservati con gli inibitori di JAK attualmente approvati e in fase di sviluppo.

Nello studio PERSIST-2 pacritinib si è dimostrato superiore rispetto alla migliore terapia disponibile, tra cui l'inibitore di JAK ruxolitinib, in termini di raggiungimento di una riduzione sostenuta del volume della milza in pazienti con mielofibrosi e conta piastrinica inferiore a 100.000/ml (abstract LBA-5). I risultati migliori si sono ottenuti con una schedula che prevede la somministrazione due volte al giorno, dimostratasi significativamente migliore rispetto alla migliore terapia disponibile nel ridurre sia il volume della milza sia il punteggio totale dei sintomi.

Durante lo studio si sono manifestate alcune tossicità, tra cui tossicità ematologiche, gastrointestinali e, soprattutto, cardiovascolari, e l’incidenza dei sanguinamenti non ha mostrato differenze fra pacritinib e la migliore terapia disponibile, che è il motivo per cui il farmaco è in stand-by, ha spiegato Lee.

L’Fda ha messo in stand-by l’ulteriore sviluppo di pacritinib per le preoccupazioni emerse dopo la segnalazione di morti e ed eventi cardiaci ed emorragici in eccesso nei pazienti trattati col farmaco. In una lettera all’azienda inviata nel febbraio 2016, l'agenzia ha osservato che i risultati ad interim dello studio PERSIST-2 sull’OS mostrano un effetto negativo sulla sopravvivenza, in linea con i risultati dello studio precedente PERSIST-1. I decessi avvenuti nello studio PERSIST-2 nei pazienti trattati con pacritinib sono stati dovuti a emorragia intracranica, insufficienza cardiaca e arresto cardiaco.

"Credo che questo studio sia interessante" ha detto, tuttavia, Lee. "Pacritinib ha migliorato i sintomi rispetto alla migliore terapia disponibile, ma resta da vedere cosa accadrà a questo farmaco, quando queste informazioni sono presentate all’Fda".

Mieloma multiplo
Al congresso saranno presentati anche i risultati dello studio StaMINA, che è il più ampio studio statunitense in cui si sia valutato il trapianto autologo di cellule staminali per il mieloma multiplo (abstract LBA-1).

Il trial ha coinvolto 750 pazienti e confrontato tre differenti approcci. In un braccio dello studio, i pazienti sono stati sottoposti a un trapianto singolo con la tripletta bortezomib, lenalidomide e desametasone come terapia di consolidamento, seguito da un mantenimento con lenalidomide; negli altri due bracci dello studio, i pazienti sono stati sottoposti a un trapianto singolo o doppio, seguito da un mantenimento con lenalidomide, che è ora lo standard negli Stati Uniti.

Dopo un follow-up mediano di 38 mesi, i risultati non mostrano alcuna differenza né in PFS né in OS fra i tre bracci.

“Ognuno dei tre approcci sembra essere ragionevole e nessuno appare superiore agli altri" ha commentato Lee, aggiungendo che i criteri di inclusione erano piuttosto ampi, per cui i risultati dovrebbero essere generalizzabili.

Anemia falciforme
Molto attesi sono anche i risultati dello studio internazionale SUSTAIN sul nuovo agente SeiGI per il trattamento dell’anemia falciforme (abstract 1).

“Anche se la causa dell’anemia falciforme è nota da più di 50 anni, finora vi è un solo trattamento approvato dall’Fda per questa patologia, l’idrossiurea" ha commentato Abrahms.

SelG1 è un anticorpo umanizzato sviluppato da Selexys Pharmaceuticals, che è stata acquisita da Novartis. Il farmaco è il capostipite della classe degli anticorpi diretti contro la P-selectina, che è una molecola di adesione espressa sulle cellule endoteliali vascolari attivate e sulle piastrine. La sovraregolazione della P-selectina sulle cellule endoteliali e sulle piastrine contribuisce alle interazioni cellula-cellula coinvolte nella patogenesi degli episodi dolorosi acuti caratteristici di questa malattia, spesso chiamate crisi dolorose legate all’anemia falciforme (SCPC).

L’idrossiurea riduce la frequenza delle SCPC, ma molti pazienti continuano ad andare incontro a episodi dolorosi acuti nonostante questa terapia.

Nello studio SUSTAIN SeiGI ha quasi dimezzato il numero delle crisi dolorose manifestate dai pazienti nel corso di un anno: con la dose più alta utilizzata la riduzione è stata del 47% rispetto al placebo. Inoltre, l’anticorpo ha ritardato il tempo di comparsa della crisi dolorosa e la riduzione delle crisi dolorose si è osservata sia nei pazienti che stavano già assumendo idrossiurea sia in quelli che non erano trattati  con alcun farmaco, ha sottolineato Abrahms, il quale ha definito lo studio “incredibilmente entusiasmante".

L'ultimo giorno della congresso, ha segnalato l’opinion leader, si terrà una sessione presidenziale sull’anemia falciforme, nella quale si parlerà anche dei progressi compiuti con tre approcci potenzialmente curativi. “Si spera che entro i prossimi 10 anni potremo essere in grado di curare questa malattia" ha auspicato Abrahms.

Gerd Blobel, del Children's Hospital di Philadelphia, spiegherà in che modo il rimodellamento dell'architettura della cromatina del locus della beta-globina potrebbe migliorare la produzione di emoglobina, Daniel Bauer, del Boston Children's Hospital parlerà di come l’editing genetico può regolare selettivamente l'espressione di BCL11A e dell’emoglobina F, mentre Giuliana Ferrari, del'Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica TIGET di Milano descriverà i recenti progressi nella terapia genica per l'anemia falciforme.