ASH 2016: guadecitabina promettente nella sindrome mielodisplastica e nella leucemia mielomonocitica cronica ad alto rischio

Pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mielomonocitica cronica ad alto rischio hanno risposto bene all'agente ipometilante di nuova generazione guadecitabina in uno studio di fase II presentato a San Diego al convegno annuale dell'American Society of Hematology (ASH).

Pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mielomonocitica cronica ad alto rischio hanno risposto bene all’agente ipometilante di nuova generazione guadecitabina in uno studio di fase II presentato a San Diego al convegno annuale dell’American Society of Hematology (ASH).

Guadecitabina si è dimostrata attiva anche nei pazienti con caratteristiche biologiche sfavorevoli, come un’alta frequenza di cariotipo complesso, una malattia correlata alla terapia e la presenza di mutazioni di TP53.

L'agente è un dinucleotide formato da decitabina e deossiguanosina ed è caratterizzato da una maggiore durata di esposizione rispetto alla decitabina grazie al metabolismo ridotto dalla citidina deaminasi.

Studi precedenti di fase I e fase II su guadecitabina hanno evidenziato l’attività clinica e la sicurezza della molecola in pazienti con sindrome mielodisplastica sia non trattati sia trattati in precedenza.

Tuttavia, ha spiegato Guillermo Montalban-Bravo, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston, "le opzioni terapeutiche per i pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mielomonocitica cronica a più alto rischio sono limitate. I tassi di risposta sono ancora bassi e quando gli agenti ipometilanti non funzionano gli outcome sono sfavorevoli". Pertanto, è essenziale migliorare le percentuali di risposta e gli outcome di sopravvivenza, specie in presenza di caratteristiche biologiche associate a un rischio molto elevato.

Nello studio presentato all’ASH, Montalban-Bravo e i colleghi hanno quindi provato a valutare l’attività di guadecitabina in una coorte di 50 pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mielomonocitica cronica di nuova diagnosi ad alto rischio, trattandoli con 60 mg/m2/die per via sottocutanea nei giorni da 1 a 5 ogni 28 giorni.

L’endpoint primario era la percentuale di risposta completa, mentre la percentuale di risposta complessiva (ORR), la sopravvivenza libera da eventi (EFS), la sopravvivenza globale (OS) e l'indipendenza trasfusionale erano endpoint secondari.

Nella coorte studiata, 43 pazienti erano affetti da sindrome mielodisplastica e sette da leucemia mielomonocitica cronica. Il 9% è stato classificato come ad alto rischio in base ai criteri dell’International Prognostic Scoring System (IPSS). Tuttavia, utilizzando i criteri IPSS rivisti, il 42% ricadeva nella categoria a rischio molto alto.

Dopo un follow-up mediano di 4 mesi (range, 0-19 mesi), i parteipanti avevano ricevuto una mediana di 6 cicli di trattamento (range: 1-17).

Nei 44 pazienti in cui si è potuta valutare la risposta, il 32% ha ottenuto una risposta completa e l'ORR è risultata del 71%. La percentuale di risposta completa è stata del 32% tra i pazienti con sindrome mielodisplastica e 33% in quelli con leucemia mielomonocitica cronica, mentre l’ORR è risultata rispettivamente del 68% e 83%.

L’OS mediana del'intera coorte è stata di 14 mesi e l’EFS mediana di 8,4 mesi.

Le mutazioni di TP53 sono risultate quelle più comuni; tuttavia, la presenza di tali mutazioni non ha mostrato alcun impatto sui risultati di sopravvivenza. "Solo il gene RUNX1 mutato è risultato predittivo della risposta" ha detto Montalban-Bravo.

Il ricercatore ha riferito che 20 pazienti stanno tuttora partecipando allo studio, di cui cinque sono al primo ciclo di trattamento. In questo gruppo, sette hanno avuto una risposta completa, cinque una risposta completa microscopica e quattro non hanno avuto alcuna risposta. Dieci pazienti sono stati messi in liste per essere sottoposti al trapianto allogenico di cellule staminali.

Guadecitabina si è dimostrata ben tollerata. Gli eventi avversi più comuni di grado 1 e grado 2 sono stati nausea e neutropenia, mentre in 32 pazienti si è manifestata neutropenia febbrile di grado 3 e 26 hanno sviluppato infezioni.

"Questi dati suggeriscono che guadecitabina è attiva in pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mielomonocitica cronica ad alto rischio, anche in presenza di caratteristiche biologiche sfavorevoli come ad esempio le mutazioni di TP53” ha concluso Montalban-Bravo, aggiungendo che serve ora un follow up più lungo per valutare i benefici del farmaco in termini di OS e sopravvivenza libera da leucemia.

“In questo studio, per la prima volta, guadecitabina è stata somministrata per via sottocutanea invece che per via endovenosa, il che può essere un vantaggio per alcuni pazienti” ha commentato Henry Chi Hang Fung, del Fox Chase Cancer Center di Philadelphia.

“Il risultato notevole è che si è ottenuta una risposta anche nei pazienti con mutazioni di TP53, che di solito significano una malattia molto grave. Questo potrebbe essere l’ambito in cui questo farmaco darà i vantaggi maggiori” ha sottolineato l’esperto, il quale ha anche rimarcato l’importanza di aver osservato una risposta a livello molecolare.

G. Montalban-Bravo, et al. Initial Results of a Phase 2 Study of Guadecitabine (SGI-110), a Novel Subcutaneous (sc) Hypomethylating Agent, for Patients with Previously Untreated Intermediate-2 or High Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS) or Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML). ASH 2016; abstract 346.
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