ASH 2016: leucemia linfatica cronica, buone risposte con venetoclax dopo fallimento di ibrutinib o idelalisib

Due terzi dei pazienti con leucemia linfatica cronica refrattaria o recidivata dopo il trattamento con gli inibitori del pathway del recettore delle cellule B, ibrutinib e idelalisib, hanno ottenuto una risposta obiettiva dopo essere stati trattati con l'inibitore della proteina anti-apopototica BCL-2 venetoclax in uno studio di fase II presentato a San Diego durante l'ultimo congresso dell'American Society of Hematology (ASH).

Due terzi dei pazienti con leucemia linfatica cronica refrattaria o recidivata dopo il trattamento con gli inibitori del pathway del recettore delle cellule B, ibrutinib e idelalisib, hanno ottenuto una risposta obiettiva dopo essere stati trattati con l’inibitore della proteina anti-apopototica BCL-2 venetoclax in uno studio di fase II presentato a San Diego durante l’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH).

Nel complesso, i pazienti che hanno risposto a venetoclax sono stati il 67%, di cui il 70% trattati in precedenza con ibrutinib e il 62% con idelalisib. Inoltre, le analisi sul sangue periferico effettuate in un sottogruppo di pazienti hanno mostrato che il trattamento con venetoclax ha portato alla negatività della minima malattia residua (MRD) nel 45% dei casi.

"Le risposte finora sono durature e la mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS) non sono ancora state raggiunte dopo almeno 12 mesi di follow-up" ha spiegato il primo firmatario dello studio, Jeffrey Jones, della Ohio State University di Columbus.

Il professore ha poi riferito che venetoclax è stato ben tollerato e le citopenie sono state gestite mediante un aggiustamento della dose e una terapia di supporto, e che non ci sono stati casi di sindrome da lisi tumorale clinica.

Jones ha anche sottolineato che il lavoro da lui presentato è il primo studio prospettico a evidenziare alte percentuali di risposte durature e di MRD-negatività nei pazienti in progressione dopo il trattamento con inibitori del pathway del recettore delle cellule B.

Il trattamento con ibrutinib e idelalisib ha dimostrato di poter portare ad alte percentuali di risposta e di sopravvivenza nei pazienti con leucemia linfocitica cronica. Tuttavia, i pazienti in cui la malattia progredisce, recidiva o si dimostra refrattaria a ibrutinib o idelalisib hanno una prognosi sfavorevole.

Venetoclax, che ha un target differente, la proteina anti-apoptotica BCL-2, ha dimostrato di portare a percentuali di risposta di circa il 80% nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria.

Continuando la valutazione di venetoclax nella leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria, Jones e i colleghi hanno effettuato uno studio di fase II al quale hanno preso parte 64 pazienti con leucemia linfatica cronica progredito, recidivato o dimostratasi refrattaria a ibrutinib (43 pazienti), idelalisib (21 pazienti)  o a entrambi i farmaci (4 pazienti).

I partecipanti avevano un'età media di circa 66 anni. Circa la metà di quelli precedentemente trattati in precedenza con ibrutinib aveva la delezione 17p, notoriamente associata a una prognosi sfavorevole, così come due dei pazienti trattati con idelalisib. Inoltre, la maggior parte dei pazienti (il 59%) aveva una malattia linfonodale bulky. Nel sottogruppo trattato in precedenza con ibrutinib i pazienti avevano fatto una mediana di quattro terapie, mentre nel sottogruppo trattato con idelalisib ne avevano fatte tre.

Un terzo dei pazienti ha interrotto la terapia con venetoclax, nella maggior parte dei casi (15) a causa della progressione della malattia, mentre tre pazienti l’hanno interrotta a causa di eventi avversi; inoltre, 26 pazienti hanno richiesto due o più sospensioni della somministrazione e 9 hanno richiesto una riduzione della dose.

Il trattamento con venetoclax ha portato a ottenere risposte obiettive (valutate da revisori indipendenti) in 30 pazienti su 43 nel gruppo ibrutinib e 13 su 21 nel gruppo idelalisib. Inoltre, un paziente ha raggiunto una risposta completa.

Nel gruppo trattato con ibrutinib la mediana della permanenza in studio è stata di 13 mesi contro 9 mesi nel gruppo trattato con idelalisib. Dopo un follow-up mediano di 11,8 mesi, ha riferito Jones, la durata mediana della risposta, la PFS o l’OS dovevano ancora essere raggiunte, mentre la PFS stimata a 12 mesi per tutti i 64 pazienti è risultata dell’80% (IC al 95% 67%-89%).

I più comuni eventi avversi di qualsiasi grado sono stati la neutropenia (58%), la trombocitopenia (44%), la diarrea (42%), la nausea (41%), l’anemia (36%), l’affaticamento (31%), la riduzione della conta leucocitaria (22%) e l’iperfosfatemia (22%). Gli eventi avversi più frequenti di grado 3/4 sono stati la neutropenia (45%), la trombocitopenia (28%) e l'anemia (22%).

La metà dei pazienti ha manifestato eventi avversi gravi, i più comuni dei quali sono stati la neutropenia febbrile (9%) e la polmonite (8%), mentre due pazienti hanno sviluppato insufficienza multi-organo nel corso dello studio.

“Venetoclax è il primo agente a dimostrare un’attività robusta, associata a una buona tollerabilità nei pazienti con leucemia linfatica cronica in progressione durante o dopo il trattamento con ibrutinib o idelalisib, tra cui anche il sottogruppo dimostratosi refrattario a queste terapie” concludono i ricercatori.

Jones ha anche osservato che finora nelle valutazioni iniziali si sono ottenute percentuali di risposta completa non molto alte; tuttavia, i pazienti saranno monitorati per verificare se si ottengono risposte più profonde col tempo, come già visto negli studi precedenti su venetoclax nella leucemia linfatica cronica. Inoltre, ha aggiunto il porofessore, servirà un follow up prolungato per valutare la durevolezza delle risposte a venetoclax in questa popolazione.

J. Jones, et al. Venetoclax (VEN) Monotherapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Who Relapsed after or Were Refractory to Ibrutinib or Idelalisib.  ASH 2016; abstract 637.
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