ASH 2016: leucemia linfatica cronica, mantenimento con lenalidomide allontana la progressione

Una terapia di mantenimento con lenalidomide dopo la chemioimmunoterapia di prima linea migliora in modo sostanziale la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio. Lo dimostrano i risultati di un'analisi ad interim dello studio di fase III CLLM1, presentata al congresso dell'American Society of Hematology (ASH), in corso a San Diego, in California.

Una terapia di mantenimento con lenalidomide dopo la chemioimmunoterapia di prima linea migliora in modo sostanziale la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio. Lo dimostrano i risultati di un’analisi ad interim dello studio di fase III CLLM1, presentata al congresso dell’American Society of Hematology (ASH), in corso a San Diego, in California.

I dati relativi alla sopravvivenza globale (OS), invece, non sono ancora maturi. “Finora ci sono stati troppo pochi decessi per determinare l'effetto del mantenimento con lenalidomide sull’OS in questa popolazione di pazienti” ha detto Anna Maria Fink, del Dipartimento di Medicina Interna dell’Ospedale Universitario di Colonia, presentando i risultati a nome del German CLL Study Group, un gruppo cooperativo di ricercatri che si occupano di leucemia linfatica cronica.

Dopo un follow-up mediano di 17,5 mesi, il mantenimento con lenalidomide si è associato a una riduzione del rischio di progressione o decesso superiore all’80%. "Il Data Safety Monitoring Board (DSMB) ha ritenuto i risultati di quest’analisi ad interim statisticamente significativi, robusti e affidabili, a favore di lenalidomide e ha raccomandato di togliere il cieco e di continuare il trattamento col farmaco" ha riferito la Fink.

Lo studio CLLM1 è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, in cui si sono confrontate l'efficacia e la sicurezza della terapia di mantenimento con lenalidomide con quelle di un mantenimento con placebo in pazienti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio di progressione.

I partecipanti sono stati classificati come aventi un alto rischio di progressione se avevano raggiunto almeno una risposta parziale e avevano livelli di malattia minima residua (MRD) ≥ 10-2 o se avevano livelli di MRD da ≥10-4 a <10-2 e IGHV non mutate, la delezione 17p o una mutazione di TP53 dopo la terapia di prima linea. È noto che i pazienti con queste caratteristiche hanno una PFS molto più breve rispetto agli altri.

Dei 468 pazienti esaminati, 379 sono stati esclusi, di cui 347 perché risultati a basso rischio (MRD-negativi). I restanti 89 pazienti sono stati assegnati in rapporto 2: 1 al mantenimento con lenalidomide o con un placebo.

Lenalidomide è stata somministrata secondo la seguente schedula: 5 mg al giorno nei giorni 1-28 del primo ciclo di 28 giorni. Se i 5 mg erano ben tollerati, la dose veniva aumentata a 10 mg/die nei giorni 1-28 dei successivi cinque cicli; erano poi consentiti ulteriori incrementi fino al 15 mg/die a partire dal settimo ciclo fino al dodicesimo. Se i pazienti avevano ancora livelli di MRD ≥10-4 nel sangue periferico dopo 12 cicli, e se il dosaggio precedente era stato ben tollerato, si poteva salire fino a 20 mg/die a partire dal ciclo 13 e se, dopo 18 cicli di trattamento, i livelli di MRD erano ancora ≥ 10-4, era consentito salire fino a un massimo di 25 mg/die a partire dal ciclo 19 .

L'età media dei partecipanti era di 64 anni e il loro punteggio mediano della Cumulative Illness Rating Scale era pari a 2 (range 0-6). Il 17,9% dei pazienti del gruppo lenalidomide e il 25,9% di quelli del gruppo placebo, aveva la delezione 17p, il 13,5% e il 7,7%, rispettivamente, aveva una mutazione di TP53 e circa il 90% in ciascun gruppo aveva IGHV non mutate al basale. Al momento della randomizzazione, il 37% dei pazienti aveva un livello di MRD elevato (≥ 10-2) e il 63% un livello intermedio (da ≥10-4 a <10-2).

La chemioimmunoterapia di prima linea, fatta prima dello studio, poteva essere costituita dalla combinazione fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (FCR), da bendamustina e rituximab (BR) o da fludarabina e ciclofosfamide, a discrezione del medico curante. Circa il 60% dei pazienti in ogni braccio era stato trattato con il regime BR come trattamento di prima linea e circa il 40% con il regime FCR.

Al momento del cut-off dei dati, il numero mediano di cicli a cui erano stati sottoposti i pazienti è risultato pari a 11 nel braccio trattato con lenalidomide e 8 nel braccio placebo. Circa il 78,6% dei pazienti nel braccio lenalidomide ha potuto essere trattato almeno per un giorno con 10 mg di lenalidomide.

Il trattamento è stato sospeso dal 42,9% dei pazienti trattati con lenalidomide e il 72,4% dei controlli. Gli eventi avversi sono stati la ragione principale alla base della sospensione nel gruppo lenalidomide (32,1%), mentre nel gruppo placebo la ragione principale della sospensione è stata la progressione della malattia (44,8%). La tossicità associata a lenalidomide è stata modesta, ha detto la Fink. Gli eventi avversi più comuni nei pazienti trattati con il farmaco attivo sono stati le infezioni e i disturbi gastrointestinali, cutanei, ematologici e linfatici, ciascuno manifestatosi in più del 60% dei pazienti.

L’hazard ratio (HR) per la PFS è risultato pari a 0,148 (IC al 95% 0,063-0,347) a favore di lenalidomide, corrispondente a una riduzione del rischio di progressione o decesso di oltre l'80% nel gruppo trattato col farmaco. La PFS mediana non è stata ancora raggiunta nel braccio lenalidomide ed è risultata di 13,3 mesi nel braccio placebo.

Quando si è analizzata la PFS in base al livello della MRD al momento della randomizzazione, i pazienti con un livello medio di MRD hanno mostrato una PFS superiore rispetto a quelli con in livello alto, “ma lenalidomide è risultata efficace in tutti e due i sottogruppi, con un HR inferiore a 0,2 in entrambi" ha sottolineato la Fink.

Inoltre, nel braccio trattato con lenalidomide circa l'8% dei pazienti ha mostrato una conversione a uno stato di MRD-negatività, mentre nel braccio placebo nessun paziente si è negativizzato.

L’autrice ha anche riferito che finora ci sono stati soltanto tre decessi durante lo studio (di cui uno nel gruppo trattato con lenalidomide), per cui non si è potuta rilevare alcuna tendenza per quanto riguarda l’OS. L'analisi finale su questo endpoint secondario sarà condotta al termine del trial, nel 2021.

A.M. Fink, et al. Lenalidomide maintenance after frontline therapy substantially prolongs progression free survival in high risk CLL: Interim results of a phase 3 study (CLL M1 study of the German CLL Study Group). ASH 2016; abstract 229.
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