ASH 2016: leucemia linfoblastica acuta, 55 anni potrebbe essere il limite per l'impiego dei regimi pediatrici

I pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta Philadelphia-negativa (Ph-) di etÓ uguale o superiore a 55 anni hanno ottenuto risultati di sopravvivenza peggiori rispetto ai pazienti pi¨ giovani, anche se trattati con una dose aggiustata di ciclofosfamide. ╚ questo il risultato dell'analisi dello studio GRAALL-2005, presentato di recente a San Diego in occasione del congresso dell'American Society of Hematology (ASH).

I pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta Philadelphia-negativa (Ph-) di età uguale o superiore a 55 anni hanno ottenuto risultati di sopravvivenza peggiori rispetto ai pazienti più giovani, anche se trattati con una dose aggiustata di ciclofosfamide. È questo il risultato dell’analisi dello studio GRAALL-2005, presentato di recente a San Diego in occasione del congresso dell’American Society of Hematology (ASH).

Perciò, ha detto Françoise Huguet, dell'Institut Universitaire du Cancerologie di Tolosa, i 55 anni potrebbero essere il limite massimo di età per poter utilizzare di una strategia terapeutica simil-pediatrica negli adulti con leucemia linfoblastica acuta.

"Gli adolescenti hanno risultati migliori se trattati con i protocolli pediatrici rispetto a quelli per i pazienti adulti" ha detto la Huguet. "I protocolli pediatrici o simil-pediatrici sono stati proposti anche per il trattamento di pazienti adulti di età compresa tra i 35 e i 59 anni. Nel nostro studio ci siamo chiesti quale fosse il limite di età appropriato per l’utilizzo di questi regimi" ha aggiunto l’autrice.

Nello studio GRAALL-2005 la Huguet e colleghi volevano affrontare la questione del limite di età per l'utilizzo dei regimi pediatrici e confrontare con uno studio randomizzato una dose iper-frazionata rinforzata di ciclofosfamide rispetto alla dose standard durante l'induzione e la fine dell’intensificazione.

La dose standard consisteva in 750 mg/m2 somministrati il giorno 1 seguiti da 750 mg/m2 il giorno 15, mentre la dose iper-frazionata consisteva in 300 mg/m2 ogni 12 ore nei giorni da 15 a 17.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi (EFS) e lo studio era progettato in modo da rilevare un aumento del 10% dell’EFS; tra gli endpoint secondari vi erano, invece, la sopravvivenza globale (OS), la compliance e la sicurezza.

Il follow-up mediano è stato di 5,25 anni.

L’analisi ha riguardato 813 pazienti, dei quali 787 (con un’età media di 37 anni) valutabili e 200 di età compresa tra i 18 e i 24 anni, 172 tra i 25 e i 34 anni, 171 tra i 35 e i 44 anni, 151 tra i 45 e i 54 anni e 93 di 55 anni e oltre.

Nel complesso, la percentuale di risposta completa è stata del 92%, con un tasso di mortalità durante l’induzione del 5,5%. L’EFS a 5 anni è risultata del 52% e l’OS a 5 anni del 58%, con risultati simili tra i due bracci.

La percentuale di risposta completa è risultata del 90,2% nel braccio trattato con il dosaggio standard di ciclofosfamide e 93,6% in quello trattato con la dose iperfrazionata. Dopo un ciclo, la risposta completa è risultata rispettivamente dell'87,5% e 91,8%.

Nei pazienti di 55 anni e oltre, l’EFS a 5 anni è risultata del 26%, una percentuale significativamente inferiore rispetto a quella riscontrata negli altri gruppi: 60% nella fascia 18-24 anni, 58% in quella 25-34 anni, 54% in quella 35-44 anni e 50% in quella 45-54 anni (HR 2,2; IC al 95% 1,7-2,8).

La maggior parte di questa disparità è stata dovuta a una maggiore incidenza cumulativa a 5 anni dei decessi non dovuti a recidiva o a refrattarietà, tra cui decessi dovuti a tossicità durante l'induzione e decessi durante la prima remissione completa, nei pazienti di 55 anni o più rispetto a quelli di età inferiore ai 55 anni (40% contro 14 %; HR 3,4; IC al 95% 2,3-5).

"Nei pazienti di 55 anni o più si è osservata una scarsa tolleranza della terapia, che non è stata riscontrata in quelli al di sotto di quest’età" ha detto la Huguet.

Nel complesso, il trattamento con la dose iper-frazionata non ha avuto impatto sull’EFS (HR 0,89; IC al 95% 0,7-1,1). Tuttavia, un’analisi post-hoc sui sottogruppi ha rivelato che i pazienti al di sopra dei 55 anni hanno beneficiato significativamente del trattamento con il regime iperfrazionato (EFS a 5 anni 38% contro 12% con il dosaggio standard; HR 0,51; IC al 95% 0,3-0,8), mentre quelli sotto i 55 anni no (EFS a 5 anni 57% contro 55%; HR 0,95; IC al 95% 0,8-1,2).

Nei pazienti al di sopra dei 55 anni, l’incidenza cumulativa di fallimento a 5 anni è risultata del 40% nel braccio trattato con la dose standard contro 27% nel braccio trattato con la dose iperfrazionata, una percentuale paragonabile a quelle osservate nei pazienti più giovani (31% nel braccio trattato con dose standard e 30% in quello trattato con la dose iperfrazionata).

"Questo dato potrebbe essere correlato alla minore compliance al trattamento inferiore osservata nei pazienti sopra i 55 anni in ogni fase di trattamento, il che suggerisce che il beneficio associato con il dosaggio iperfrazionato è diventato evidente perché questi pazienti non riuscivano a tollerare la terapia di ispirazione pediatrica prevista" scrivono i ricercatori.

Il sottogruppo dei pazienti più anziani aveva ricevuto meno asparaginasi durante l'induzione, oltre che meno citarabina, meno vincristina, doxorubicina e ciclofosfamide durante l’intensificazione, ha riferito la Huguet. "Nei pazienti più anziani la tollerabilità del trattamento e la sopravvivenza sono risultati peggiori nonostante la riduzione della dose" ha detto l’ematologa.

Questi risultati suggeriscono che i 55 anni "sono probabilmente il limite massimo di età per poter tollerare la terapia simil-pediatrica per i pazienti con leucemia linfoblastica acuta Ph-". ha concluso la Huguet, aggiungendo che i pazienti al di sopra di quest’età probabilmente traggono beneficio da strategie di prima linea alternative come il trattamento con blinatumomab o con inotuzumab ozogamicin.


F. Huguet, et al. The Upper Age Limit for a Pediatric-Inspired Therapy in Younger Adults with Ph-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)? Analysis of the Graall-2005 Study. ASH 2016; abstract 762.
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