ASH 2016: leucemia linfoblastica acuta, bene in fase II la terapia con CAR T-cells CTL019 nello studio ELIANA

Riflettori puntati al congresso dell'American Society of Hematology (ASH), come era prevedibile, sull'immunoterapia cellulare con CAR T cells. Tra i lavori pił interessanti presentati spicca lo studio di fase II ELIANA sull'immunoterapia cellulare di Novartis, CTL019.

Riflettori puntati al congresso dell’American Society of Hematology (ASH), come era prevedibile, sull’immunoterapia cellulare con CAR T cells. Tra i lavori più interessanti presentati spicca lo studio di fase II ELIANA sull’immunoterapia cellulare di Novartis, CTL019.

In questo studio multicentrico, al quale hanno preso parte pazienti pediatrici e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivata/refrattaria, il trattamento con CTL019 ha portato a una percentuale di remissione completa o remissione completa con recupero dell’emocromo incompleto dell’82%. Visto il risultato, l’azienda ne chiederà l’ok anticipato sia all’Fda sia all’Ema.

Allo studio hanno partecipato pazienti arruolati in 25 centri situati negli Stati Uniti, in Europa, in Asia e in Australia. Nei primi 50 arruolati, la percentuale di remissione completa è risultata del 68% e quella di remissione completa con recupero dell’emocromo incompleto del 14%. Tutti i pazienti che hanno raggiunto la remissione completa, con o senza recupero completo dell’emocromo, sono risultati anche negativi per la malattia minima residua (MRD) (IC al 95% 69-91; P <0,0001). La sopravvivenza globale (OS) a 6 mesi è isultata dell'89% (IC al 95% 76-95) e quella di sopravvivenza libera da malattia (DFS) del 60%.

"L'endpoint primario è stato centrato e la terapia è risultata molto efficace. Tutte le remissioni complete sono risultate MRD-negative e durevoli" ha detto il primo firmatario dello studio, Stephan Grupp, della Perelman School of Medicine presso l'Università della Pennsylvania di Philadelphia. "Questi dati provenienti da un trial multicentrico internazionale si fondano su un’incoraggiante ricerca precedente condotta in un unico centro e promuovono CTL019 come potenziale trattamento per i bambini e i giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivata o refrattaria" ha aggiunto il ricercatore.

Grazie ai risultati di questo studio, Novartis intende ora presentare sia alla Food and Drug Administration (Fda) sia alla European Medicines Agency (Ema) la domanda di approvazione di CTL019 come trattamento per i pazienti pediatrici e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivata/refrattaria, nei primi mesi del 2017. Il prodotto, quindi,  potrebbe con buone probabilità essere la prima immunoterapia cellulare a raggiungere il mercato.

Lo studio ELIANA
Lo studio ELIANA ha arruolato 81 pazienti; cinque di essi sono in attesa dell’infusione di CTL019 e 14 sono fuoriusciti dallo studio prima dell'infusione, di cui cinque perché deceduti, altri cinque per errori di produzione e tre a causa di eventi avversi. L'analisi di efficacia primaria è stata condotta dopo una mediana di 4,3 mesi di follow-up sui primi 50 pazienti trattati con CTL019.

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a una linfodeplezione con una chemioterapia a base di fludarabina (30 mg/m2 al giorno per volte) e ciclofosfamide (500 mg/m2 al giorno per due volte) prima dell'infusione di CTL019. La dose mirata di ogni infusione di CTL019 andava da 2 a 5 x 106 kg per i pazienti non oltre i 50 kg di peso e da 1 a -2,5 x 108 per quelli al di sopra dei 50 kg.

CTL019 è stato prodotto negli Stati Uniti in un impianto di Novartis per tutti i pazienti, anche quelli trattati in Europa e nell’area Asia-Pacifico. In alcuni casi, sono passati 41 giorni dal momento dell’arruolamento all’infusione. "Si è trattato di uno studio globale, nel quale i pazienti più idonei hanno potuto essere trattati con CTL019 in modo tempestivo grazie alla produzione centralizzata" ha osservato Grupp.

L'età media dei partecipanti era di 12 anni (range: 3-23) e il 55% era di sesso maschile. Più della metà (il 56%) aveva già fatto un trapianto di cellule staminali e il numero mediano di linee precedenti di terapia a cui già erano stati sottoposti i pazienti era pari a 3 (range 1-8). Il 10% dei pazienti aveva una refrattarietà primaria, l’11% era refrattario alla chemio e il 79% aveva recidivato.

In tutto, i ricercatori stanno ancora seguendo 44 pazienti, per 18 il follow-up è stato interrotto per vari motivi (decesso, recidiva, inizio di una nuova terapia durante la remissione completa, decisione del paziente o del tutore) e ci sono stati due morti entro i primi 30 giorni dal trattamento (uno per la leucemia e uno per un’emorragia cerebrale). Invece, non ci sono stati decessi legati alla sindrome da rilascio di citochine - temuto effetto collaterale dell’immunoterapia con CAR T-cells - e non è stato segnalato nessun caso di edema cerebrale.

Nessuna sorpresa sulla safety
La maggior parte degli eventi avversi si è verificata durante le prime 8 settimane di trattamento. Il 70% dei pazienti trattati con CTL019 ha manifestato qualche effetto avverso entro le prime 8 settimane di trattamento, di cui il 68% sospettato di essere correlato al trattamento. Dopo 8 settimane, l’incidenza degli effetti avversi gravi è scesa al 17%, di cui il 2% legati al trattamento con CTL019, mentre l’incidenza degli effetti avversi di grado 3/4 correlati al trattamento è scesa dal 74%, nelle prime 8 settimane, al 10%, dopo le 8 settimane.

Il 79% dei pazienti ha manifestato una sindrome da rilascio di citochine, nel 21% dei casi di grado 3 e nel 27% di grado 4. La sindrome si è manifestata nei primi 3 giorni di trattamento (range: 1-22) ed è durata per una mediana di 8 giorni (range, 1- 36). Il 50% dei pazienti con sindrome da rilascio di citochine è stato ricoverato in terapia intensiva per una mediana di 8 giorni (range: 1-34). Per risolvere il problema, i pazienti sono stati trattati con una terapia anti-citochine (nel 51% dei casi), vasopressori ad alto dosaggio (nel 33%), ventilazione invasiva (nel 20%) e dialisi ( nel 12%).

Altri eventi avversi di interesse sono stati citopenie che non si sono risolte nel giro di un mese (di qualsiasi grado: 37%; di grado 3: 11%; di grado 4: 19%), infezioni (di qualsiasi grado: 40%; di grado 3: 23%; di grado 4: 3%), eventi neuropsichiatrici transitori (di qualsiasi grado: 45%; di grado 3: 15%; di grado 4: 0%) e sindrome da lisi tumorale (di qualsiasi grado: 5%; di grado 3: 3,5%; di grado 4: 0%).

“Non sono emersi nuovi segnali relativi alla sicurezza rispetto ai dati precedenti su CTL019” ha detto Grupp. "I dati del primo studio monocentrico sono stati confermati anche nel nostro studio multicentrico internazionale" ha concluso l’autore.

CTL019 ha ricevuto la designazione di 'breakthrough therapy’ da parte della Fda e la designazione PRIME da parte dell’Ema. Entrambe le designazioni hanno lo scopo di accelerare lo sviluppo di nuove terapie promettenti per malattie caratterizzate da bisogni insoddisfatti.

Alessandra Terzaghi

S.A. Grupp, , et al. Analysis of a global registration trial of the efficacy and safety of CTL019 in pediatric and young adults with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. ASH 2016; abstract 221.
leggi