ASH 2016: leucemia linfoblastica acuta, calaspargasi pegol prolunga l'efficacia del trattamento senza aumento di tossicità

L'uso di calaspargasi pegol durante l'induzione della remissione nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta si è associato a livelli di attività dell'asparaginasi nel siero più sostenuti senza un aumento di tossicità o una differenza significativa nella percentuale di pazienti con bassa malattia minima residua (MRD) al termine di induzione, in uno studio presentato al recente congresso dell'American Society of Hematology (ASH), a San Diego.

L’uso di calaspargasi pegol durante l'induzione della remissione nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta si è associato a livelli di attività dell’asparaginasi nel siero più sostenuti senza un aumento di tossicità o una differenza significativa nella percentuale di pazienti con bassa malattia minima residua (MRD) al termine di induzione, in uno studio presentato al recente congresso dell’American Society of Hematology (ASH), a San Diego.

"Abbiamo scoperto che una singola dose di calaspargasi pegol durante l'induzione si è associata a un'attività dell'asparaginasi del siero più sostenuta senza tossicità in eccesso rispetto alla pegaspargasi" ha detto Lewis B. Silverman, direttore della clinica pediatrica del Pediatric Hematologic Malignancies Center del Dana-Farber Cancer Institute, presentando i risultati dello studio.

L’L-asparaginasi (L-ASP) di E. coli è una componente importante del trattamento della leucemia linfoblastica acuta, ma la preparazione e il dosaggio ottimale non sono ancora stati bene definiti, ha spiegato l’autore.

La pegaspargasi (SS-PEG) è una formulazione pegilata dell’L-ASP comunemente utilizzata nella terapia di prima linea della leucemia linfoblastica acuta. La calaspargasi pegol (SC-PEG) è una nuova formulazione che utilizza lo stesso enzima e la stessa porzione pegilata dell’SS-PEG, ma una molecola diversa come linker, che è più stabile nei confronti dell’idrolisi e porta, quindi, a una emivita più prolungata.

Nei protocolli del Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) ALL Consortium, i pazienti in genere vengono trattati con una dose singola di SS-PEG durante l'induzione e poi con 15 dosi ogni 2 settimane durante la post-induzione, al fine di mantenere un’attività terapeutica dell’asparaginasi nel siero (SAA), definita come un attività ≥ 0,1 UI/ml per 30 settimane consecutive.

Silverman e colleghi hanno ipotizzato che, data la sua emivita più prolungata, l’SC-PEG possa essere somministrata con minore frequenza rispetto all’SS-PEG durante la terapia post-induzione, mantenendo un’SSA e un profilo di tossicità simili. Per verificarlo, hanno effettuato uno studio randomizzato su 239 pazienti di età compresa tra 12 mesi e 21 anni con leucemia linfoblastica acuta di nuova diagnosi (230) o linfoma linfoblastico, arruolati tra il 2012-e il 2015.

All’inizio dello studio, i pazienti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con 2500 UI/m2 di SC-PEG o SS-PEG somministrate per via endovenosa ed entrambi i gruppi hanno ricevuto una singola dose durante l’induzione della remissione. Dopo l’induzione, ai pazienti assegnati a SS-PEG sono state somministrate 15 dosi ogni 2 settimane mentre a quelli trattati con SC-PEG 10 dosi ogni 3 settimane insieme a un altra chemioterapia stratificata in base al rischio.

Si è visto che non c’erano differenze significative nella caratteristiche di presentazione tra i due bracci. I livelli di SAA sono risultati simili per entrambi i gruppi di trattamento 4, 11 e 18 giorni dopo la dose di induzione, con un’SAA maggiore di 0,1 UI/ml in più del 95% dei pazienti.

Venticinque giorni dopo la dose di induzione, i livelli di SAA sono risultati più alti nei pazienti trattati con SC-PEG che non in quelli trattati con SS-PEG (mediana 0,298 IU/ml contro 0,056) e un numero significativamente maggiore di pazienti nel braccio SC-PEG aveva un livello di SAA superiore a 0,1 IU/ml (P < 0,0001).

Il nadir di SAA post-induzione è risultato simile tra i due bracci, con una mediana superiore a 1 IU/ml  - un valore 10 volte superiore all'obiettivo prefissato - a 7, 13, 19 e 25 settimane dopo l'inizio del trattamento post-induzione di 30 settimane

Il 90% per cento dei pazienti ha raggiunto la remissione completa e non si è osservata alcuna differenza tra i due gruppi nella percentuale di pazienti con MRD negativa al termine dell'induzione (91% nel braccio SC-PEG contro 90% con SS-PEG; P = 1,00).

"Durante la terapia di post-induzione, l’SC-PEG può essere somministrata con frequenza minore rispetto all’SS-PEG raggiungendo gli stessi livelli di attività enzimatica nel siero e senza essere più tossica" ha detto Silverman. Inoltre, ha aggiunto l’autore, "i nadir elevati di SAA osservati durante la post-induzione con ognuna delle due formulazioni suggeriscono che si potrebbe prolungare l’intervallo tra le somministrazioni e/o ridurre la dose, mantenendo nel contempo un nadir ≥ 0,1 UI/ml".

Silverman ha riferito, infine, che occorre un follow up più lungo per determinare la sopravvivenza libera da eventi nei due bracci.

Alessandra Terzaghi

L.B. Silverman, et al. Randomized Study of Pegasparagase (SS-PEG) and Calaspargase Pegol (SC-PEG) in Pediatric Patients with Newly Diagnosed Acute Lymphoblastic Leukemia or Lymphoblastic Lymphoma: Results of DFCI ALL Consortium Protocol 11-001. ASH 2016; abstract 175.
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