ASH 2016: leucemia linfoblastica acuta, CAR T-cells anti-CD22 efficaci come terapia di salvataggio

Oncologia-Ematologia

In uno studio presentato al recente congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH), a San Diego, un'immunoterapia con CAR-T cells dirette contro l'antigene CD22 ha portato a una percentuale di risposta completa dell'80% in un gruppo di bambini e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivata/refrattaria, molti dei quali - fatto degno di nota - erano giÓ stati trattati con un'immunoterapia con CAR-T cells anti-CD19.

In uno studio presentato al recente congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH), a San Diego, un’immunoterapia con CAR-T cells dirette contro l’antigene CD22 ha portato a una percentuale di risposta completa dell’80% in un gruppo di bambini e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivata/refrattaria, molti dei quali - fatto degno di nota - erano già stati trattati con un’immunoterapia con CAR-T cells anti-CD19.

L'alta percentuale di remissione si è ottenuta in pazienti trattati con dosi biologicamente attive del trattamento. Le remissioni sono apparse durature, con tre pazienti ancora in remissione dopo 3 mesi, 6 mesi e oltre un anno.

"Questa è la prima immunoterapia con CAR T-cells di salvataggio efficace per i pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B CD19-negativa. Esperienze preliminari suggeriscono che quello che abbiamo visto è almeno paragonabile ai risultati ottenuti in fase I con CD19 allo stesso livello di dose " ha detto il pirmo autore dello studio, Terry J. Fry, del National Cancer Institute presso i National Institutes of Health di Bethesda.

Fry ha spiegato che, nonostante l'enorme successo della terapia con CAR T-cells anti-CD-19 nella leucemia linfoblastica acuta a cellule B, ci sono ancora diversi problemi da risolvere.

"Stiamo imparando ora che uno dei limiti di quest’approccio è la perdita dell’espressione di CD-19, che può verificarsi in un numero significativo di pazienti, anche se non è ancora stata analizzata sistematicamente. L’antigene CD22 rappresenta un obiettivo alternativo ben definito nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B" ha detto Fry.

Nel loro studio di dose-escalation, Fry e i colleghi hanno valutato la terapia con CAR T-cells anti-CD22 in pazienti con diverse neoplasie ematologiche CD22-positive recidivate/refrattarie. I risultati da lui presentati all’ASH riguardano 16 pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B. L'età media del campione era di 19,5 anni (range: 7-30) e il 56% dei pazienti (9) era di sesso maschile.

Tutti erano stati sottoposti in precedenza al trapianto di cellule staminali emopoietiche, il 69% (11 pazienti) aveva già provato una terapia con CAR T-cells anti-CD19 e il 31% (5 pazienti) era già stato trattato prima con blinatumomab. Il 50% dei pazienti (9) era CD19-negativo o aveva un’espressione ridotta dell’antigene sulla superficie delle cellule leucemiche, il 75% (12 pazienti) aveva un midollo ≥ M2 al momento dell’arruolamento e il 19% (3 pazienti) aveva una malattia extramidollare.

Tutti i partecipanti sono stati sottoposti a un trattamento iniziale con fludarabina 25 mg/m2 al giorno per 3 giorni e ciclofosfamide 900 mg/m2 al giorno di per un giorno nei giorni da -4 a -2.

Fry e i colleghi hanno provato tre livelli di dose di CAR T cells trasdotte/kg: 3 x 105 (6 pazienti), 1 x 106 (8 pazienti) e 3 x 106 (2 pazienti).

"Il dosaggio intermedio è quello che è stato utilizzato nella maggior parte degli studi su CAR T-cells anti-CD19; noi abbiamo iniziato con una dose inferiore di mezzo log, come previsto dal protocollo di sicurezza del nostro studio" ha detto Fry.

Otto dei 10 pazienti trattati con i due dosaggi più alti hanno raggiunto una remissione completa, di cui sette con la dose intermedia e uno con il dosaggio più alto. Solo un paziente ha raggiunto una remissione completa con il dosaggio più basso. "C'è un segnale che la risposta tende a essere correlata con la dose" ha detto Fry.

Cinque pazienti hanno avuto una recidiva, di cui uno ha perso le CAR T-cells e quattro hanno mostrato un cambiamento del livello di espressione di CD22; in quest’ultimo caso, tre hanno mostrato una diminuzione della densità e il rimanente una perdita dell’antigene.

Sul fronte della sicurezza, si è vista una tossicità dose-limitante nel gruppo trattato con il dosaggio più basso: diarrea di grado 3, che è stata auto-limitante. Si è osservata una tossicità dose-limitante anche tra i pazienti trattati con la dose più alta: un’ipossia di grado 4 che ha richiesto un trattamento tempestivo con steroidi.

Tra i primi pazienti trattati con la dose intermedia non si sono manifestate tossicità dose-limitanti; tuttavia, nella coorte di espansione dei pazienti trattati con questa dose si è verificato un decesso causato da una sepsi verificatasi dopo la risoluzione di una sindrome da rilascio di citochine. Fry ha detto che fino ad ora, tutti i casi di sindrome da rilascio di citochine verificatiosi durante lo studio sono stati al massimo di grado 2.

Guardando al futuro, Frey si è detto ottimista sulla possibilità di utilizzare la terapia con CAR T-cells anti-CD22 in una fase precedente della terapia, anche in combinazione con una terapia anti-CD19, anziché solo come terapia di salvataggio dopo il fallimento di quest’ultima.

N.N. Shah, et al. Minimal residual disease negative complete remissions following anti-CD22 chimeric antigen receptor (CAR) in children and young adults with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia (ALL). ASH 2016; abstract 650.
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