ASH 2016: leucemia mieloide acuta, CPX-351 efficace come ponte per il trapianto negli anziani ad alto rischio

Pazienti anziani con leucemia mieloide acuta ad alto rischio trattati con CPX-351 prima del trapianto allogenico di cellule staminali mostrano outcome migliori rispetto a quelli trattati con la combinazione standard di citarabina e daunorubicina, il cosiddetto regime 7 + 3. Lo evidenziano i risultati di un'analisi esplorativa di un trial di fase III, presentata al congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH) da Jeffrey E. Lancet, direttore del Leukemia/Myelodysplasia Program presso il Moffitt Cancer Center di Tampa, in Florida.

Pazienti anziani con leucemia mieloide acuta ad alto rischio trattati con CPX-351 prima del trapianto allogenico di cellule staminali mostrano outcome migliori rispetto a quelli trattati con la combinazione standard di citarabina e daunorubicina, il cosiddetto regime 7 + 3. Lo evidenziano i risultati di un'analisi esplorativa di un trial di fase III, presentata al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH) da Jeffrey E. Lancet, direttore del Leukemia/Myelodysplasia Program presso il Moffitt Cancer Center di Tampa, in Florida.

I risultati suggeriscono che il nuovo agente - una formulazione liposomiale di citarabina e daunorubicina incapsulate in rapporto di 5: 1 - potrebbe essere un ponte efficace per il trapianto in una popolazione che ha poche opzioni terapeutiche a disposizione e nella quale le percentuali di sopravvivenza sono basse.

Dati precedenti dello studio presentati all’ultimo congresso dell’American Society of Cliical Oncology (ASCO), hanno evidenziato che CPX-351 migliora la sopravvivenza, sia quella globale (OS) sia quella libera da eventi (EFS), rispetto alla chemioterapia 7 + 3 nei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta secondaria.

Lancet e i suoi colleghi hanno eseguito un'analisi esplorativa di questo trial per valutare gli outcome tra i pazienti sottoposti al trapianto allogenico dopo il trattamento di induzione.

Sopravvivenza maggiore con CPX-351 nei pazienti che arrivano al trapianto
"Il trapianto allogenico fa parte del continuum di trattamento per la leucemia mieloide acuta, e nel corso degli anni si è visto un aumento della percentuale di pazienti che possono accedere al trapianto stesso grazie alla maggiore disponibilità di donatori, quindi è possibile che il trapianto diventerà un'altra importante opzione terapeutica per questi pazienti. È per questo che è fondamentale studiare questo insieme di pazienti" ha spiegato Lancet in conferenza stampa.

Lo studio da cui sono originati i risultati presentati all’ASH è un trial multicentrico condotto in Canada e negli Stati Uniti, al quale hanno partecipato 309 pazienti di età compresa tra i 60 e i 75 anni con leucemia mieloide acuta secondaria di nuova diagnosi. I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 a una chemioterapia di induzione con CPX-351 (100 unità/m2, o citarabina 100 mg/m2 più daunorubicina 44 mg/m2, nei giorni 1, 3 e 5) o con il regime 7 + 3 (citarabina 100 mg/m2/die per 7 giorni, seguita da daunorubicina 60 mg/m2 nei giorni 1, 2 e 3).

Complessivamente,125 pazienti hanno raggiunto una risposta completa o una risposta completa con recupero incompleto delle piastrine o dei neutrofili all’induzione e 91, di cui 52 (il 34%) nel braccio trattato con CPX-351 e 39 (il 25%) in quello trattato con la chemio 7 + 3 – sono stati sottoposti al trapianto. La sottoanalisi presentata all’ASH si è focalizzata, appunto, sul sottogruppo di 91 pazienti che hanno potuto fare il trapianto

Le caratteristiche cliniche e demografiche erano comparabili nei due gruppi di trattamento, tranne per la presenza di una percentuale maggiore di pazienti trattati con CPX-351 rispetto al regime 7 + 3 nella fascia di età oltre i 70 anni (31% contro 15%).

Gli autori dello studio hanno confrontato l’OS mediana nei due gruppi al momento del trapianto e hanno visto che i pazienti trattati con CPX-351 erano sopravvissuti più a lungo di quelli trattati con il regime 7 + 3; infatti, l’OS mediana non era ancora stata raggiunta nel braccio sperimentale mentre è risultata di 10,25 mesi nel braccio di confronto (HR 0,46; P = 0,0046).

Inoltre, nel braccio trattato con CPX-351 la mortalità 100 giorni dopo il trapianto è risultata inferiore del 53% rispetto a quella osservata nel braccio sottoposto alla chemio 7 + 3 (9,6% contro 20,5%).

Le cause di decesso entro 100 giorni dal trapianto nei pazienti trattati con CPX-351 e in quelli trattati con il regime 7 + 3 sono state la leucemia mieloide cronica refrattaria (3,8% contro 7,7%); la graft-versus-host disease (3,8% contro 2,6%), l’insufficienza renale, respiratoria o multi-organo o lo shock settico (0% contro 2,6% per ciascun evento avverso) e una causa ignota (1,9% contro 0%).

Al vaglio delle agenzie del farmaco, da esplorare possibile impiego anche nei giovani
Anche se vanno interpretati con cautela e devono essere confermati, ha detto Lancet, “questi risultati indicano che CPX-351 potrebbe costituire un trattamento valido per una vasta gamma di pazienti affetti da leucemia mieloide acuta, oltre che un’opportunità migliore per raggiungere il controllo della malattia prima di arrivare al trapianto”.

“Abbiamo capito che c’è un bisogno crescente di trattare i pazienti e oggi abbiamo più agenti tra cui scegliere. Ma sappiamo anche che nella leucemia mieloide acuta, in particolare, i sottogruppi ad alto rischio o con una neoplasia secondaria rappresentano una quota significativa dei pazienti affetti da questa leucemia: fino al 40% degli anziani con leucemia mieloide acuta ha un tumore secondario. Questa popolazione rappresenterà il target principale del farmaco quando sarà approvato, ma certamente c’è ragione di credere che CPX-351 potrebbe essere utilizzato anche in altri setting, visto il suo nuovo meccanismo di veicolazione” ha detto Lancet.

Nel gennaio 2015, la Food and Drug Administration ha concesso a CPX-351 l’iter di approvazione accelerata per il trattamento dei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta secondaria sulla base di dati di fase II e nel maggio 2016 gli ha concesso lo status di breakthrough therapy sulla base dei risultati complessivi della fase III. "Guardando al futuro, credo che CPX-351 riceverà l’indicazione come terapia di prima linea per i pazienti in cui si è osservato un vantaggio" ha ipotizzato Lancet.

L’ematologo ha aggiunto che vi è interesse a sviluppare CPX-351 anche nei pazienti più giovani con caratteristiche biologiche simili, come un cariotipo o un profilo mutazionale sfavorevoli, e nei pazienti non ad alto rischio, nei quali finora non si è osservato un beneficio evidente del farmaco.

“C’ grande attesa fra gli ematologi per l’approvazione di CPX-351 e il suo ingresso nella pratica clinica” ha commentato Mark Levis, della Johns Hopkins University di Baltimora. “Assumendo che avrà il via libera delle agenzie regolatorie, penso che prenderà piede rapidamente, di sicuro nella popolazione anziana” ha aggiunto l’esperto.

Riguardo alla possibilità di usarlo anche in pazienti più giovani, ha detto Levis, “non c’è dubbio che in questa popolazione finora non sono emerse differenze di OS tra CPX-351 e il regime 7 + 3; tuttavia, se io fossi un paziente affetto da leucemia mieloide acuta e avessi a disposizione due trattamenti ugualmente efficaci in termini di sopravvivenza, ma diversi dal punto di vista della tossicità, vorrei quello meno tossico”.

Alessandra Terzaghi
J.E. Lancet, et al. Survival following allogeneic hematopoietic cell transplantation in older high-risk acute myeloid leukemia patients initially treated with CPX-351 liposome injection versus standard cytarabine and daunorubicin: subgroup analysis of a large phase III trial. ASH 2016; abstract 906.
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