ASH 2016: leucemia mieloide acuta, vadastuximab talirine, nuovo anti-CD33, aggiunto alla chemio può migliorare gli outcome

Il coniugato anticorpo-farmaco anti-CD33 vadastuximab talirine (noto anche con la sigla 33A) aggiunto alla chemioterapia 7 + 3 si è dimostrato sicuro e ben tollerato come trattamento di induzione per i pazienti con leucemia mieloide acuta in uno studio preliminare, ma interessante, da poco presentato a San Diego, in California, in occasione del congresso annuale della Società americana di Ematologia (ASH).

Il coniugato anticorpo-farmaco anti-CD33 vadastuximab talirine (noto anche con la sigla 33A) aggiunto alla chemioterapia 7 + 3 si è dimostrato sicuro e ben tollerato come trattamento di induzione per i pazienti con leucemia mieloide acuta in uno studio preliminare, ma interessante, da poco presentato a San Diego, in California, in occasione del congresso annuale della Società americana di Ematologia (ASH).

Anche i primi risultati di efficacia sono incoraggianti, ha riferito Harry Erba, professore di medicina e direttore del programma sulle neoplasie ematologiche della University of Alabama di Birmingham: 30 pazienti dei 32 che hanno raggiunto la remissione completa, l’hanno raggiunta dopo il primo ciclo di induzione e nella maggior parte dei casi avevano una malattia minima residua (MRD) negativa.

“Non è ancora un dato che può portare all’approvazione delle autorità regolatorie, ma è davvero importante per un paziente, per il quale stare in ospedale per 4 settimane per un solo ciclo di induzione anziché 6-8 per farne due fa la differenza” ha detto Erba in conferenza stampa.

Il trattamento di induzione standard per i pazienti con leucemia mieloide acuta non al di sopra dei 65 anni comprende un’infusione continua di citarabina per 7 giorni con un'antraciclina per 3 giorni, una chemioterapia nota anche come regime 7 + 3.

Questo regime si utilizza da circa 40 anni, ma nei pazienti al di sotto dei 60 anni si associa a percentuali di remissione di circa il 40-50% e alcuni pazienti richiedono un secondo ciclo di induzione, perché si rivelano da subito resistenti al trattamento o perché ottengono una risposta completa morfologica, ma mostrano  un’evidenza molecolare o alla citometria a flusso di MRD.

Tuttavia, ha spiegato Erba, "finora nulla si era dimostrato superiore alla chemioterapia 7 + 3, nonostante quattro decenni di ricerca. Quello che abbiamo imparato più di recente è che la profondità della remissione dopo il trattamento iniziale, dimostrata utilizzando test molto sensibili, può essere predittiva di un outcome migliore.

"Questo ha portato ad ipotizzare che, se si riesce a cambiare in qualche modo la terapia di induzione in modo da ottenere una remissione più profonda o uno stato di MRD-negatività, questo potrebbe in ultima analisi portare a un miglioramento dei risultati " ha aggiunto il professore.

Vadastuximab talirine (sviluppato da Seattle Genetics) è un anticorpo-farmaco diretto contro la proteina CD33, che è un antigene di superficie espresso in quasi il 90% dei pazienti con leucemia mieloide acuta.

Erba e i colleghi hanno provato a valutare se l'aggiunta di vadastuximab talirine alla chemioterapia 7 + 3 permetta di migliorare e approfondire la remissione ottenuta con il trattamento di induzione, portando così a una riduzione delle recidive e a un miglioramento della sopravvivenza globale (OS).

La loro analisi ha riguardato 42 pazienti (età media: 45,5 anni; per il 36% uomini) ai quali è stato somministrato talirine vadastuximab a dosaggi crescenti (10 + 10 mcg/kg  in quattro pazienti e 20 + 10 mcg/kg in 38) nei giorni 1 e 4 di un ciclo di 28 giorni in concomitanza con la terapia di induzione 7 + 3 (citarabina 100 mg/m2 più 60 daunorubicina mg/m2).

Il 50% dei pazienti aveva un rischio citogenetico intermedio e il 36% un rischio citogenetico sfavorevole secondo i criteri del Medical Research Council; inoltre, il 17% dei pazienti aveva una leucemia mieloide acuta secondaria.

La risposta è stata valutata nei giorni 15 e 28, analizzando lo stato della MRD nel midollo osseo mediante la citometria a flusso multiparametrica.

Complessivamente, la percentuale di remissione completa è risultata del 76%, di cui il 60% erano remissioni complete e il 17% remissioni complete con recupero ematologico incompleto. Quando i dati sono stati stratificati in base al rischio citogenetico, nel gruppo dei pazienti con rischio sfavorevole si è trovata una risposta complessiva più bassa: 60%. Tuttavia, ha rimarcato Erba, “questo dato è migliore se confrontato con quanti potremmo aspettarci per i controlli storici per questo gruppo citogenetico”.

Nel complesso, il 94% delle remissioni complete si è ottenuto dopo un solo ciclo di terapia di induzione e utilizzando la citometria a flusso multiparametrica si è visto che 25 pazienti su 32 (il 78%) erano MRD-negativi.

Tra i pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o una risposta completa con recupero ematologico incompleto, il tempo mediano stimato di recupero dei neutrofili è risultato di 33 giorni e quello di recupero delle piastrine di 35 giorni.

Sul fronte della sicurezza, non sono emersi segnali di aumento della tossicità o della mortalità e l’incidenza degli eventi avversi registrata nello studio è risultata simile a quella attesa per la chemioterapia standard da sola, ha riferito Erba.

 I ricercatori hanno osservato tre tossicità dose-limitanti - tra cui l’assenza di recupero della conta piastrinica e di quella assoluta dei neutrofili entro il giorno 42 - con il dosaggio kg 20 + 10 mcg/kg, individuato come la dose massima tollerata.

Tutti i pazienti hanno manifestato mielosoppressione di grado 4, mentre gli eventi avversi non ematologici di grado 1 o 2 verificatisi in più del 15% dei pazienti sono stati nausea (55%), diarrea (33%), stipsi (31%) diminuzione dell'appetito (19%), affaticamento (19%) e vomito (17%).

Inoltre, non ci sono state reazioni correlate all'infusione, malattia veno-occlusiva o epatotossicità significativa e la mortalità è stata dello 0% a 30 giorni e 7% a 60 giorni.

L’OS mediana non era ancora stata raggiunta al momento dell'analisi; 36 pazienti erano vivi e sei (il 14%) erano ancora in trattamento.

"Speriamo che queste remissioni profonde si tradurranno in un reale beneficio per i pazienti, beneficio che ovviamente saremo in grado di evidenziare solo in uno studio randomizzato, che si prevede di iniziare nel primo trimestre del 2017" ha concluso Erba.

Alessandra Terzaghi

H. P. Erba, et al. A Phase 1b Study of Vadastuximab Talirine in Combination with 7+3 Induction Therapy for Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML). ASH 2016; abstract 211.
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