ASH 2016: leucemia mieloide cronica, possibile dimezzare la dose di TKI in alcuni pazienti

I pazienti affetti da leucemia mieloide cronica che hanno raggiunto un certo livello di risposta molecolare stabile potrebbero ridurre della metÓ in modo sicuro la dose di inibitore della tirosin-chinasi (TKI). A suggerirlo sono i risultati di uno studio multicentrico inglese, lo studio DESTINY, presentati a San Diego all'ultimo convegno dell'American Society of Hematology (ASH).

I pazienti affetti da leucemia mieloide cronica che hanno raggiunto un certo livello di risposta molecolare stabile potrebbero ridurre della metà in modo sicuro la dose di inibitore della tirosin-chinasi (TKI). A suggerirlo sono i risultati di uno studio multicentrico inglese, lo studio DESTINY, presentati a San Diego all’ultimo convegno dell’American Society of Hematology (ASH).

Secondo gli autori, la capacità di ridurre in modo sicuro la dose del TKI, che nello studio ha portato anche a una riduzione degli eventi avversi correlati al trattamento, suggerisce che molti pazienti con risposte stabili vengono attualmente sovratrattati.

"In questo momento ci sono tre questioni critiche per quanto riguarda la leucemia mieloide cronica: come prevedere in quali pazienti la malattia si trasformerà in una leucemia acuta e come curarli, come gestire i pazienti che manifestano effetti collaterali in seguito al trattamento con i nuovi agenti e come identificare i pazienti con una buona risposta duratura al trattamento con i TKI in cui si può interrompere la terapia" ha ricordato Mhairi Copland, docente ematologia traslazionale presso l'Università di Glasgow, durante una conferenza stampa.

Diversi studi, tra cui anche lo studio EURO-SKI presentato anch’esso all’ASH, hanno evidenziato che alcuni pazienti con risposte molecolari profonde durature ai TKI possono interrompere il trattamento. Tuttavia, questi studi si sono concentrati sui pazienti con risposta molecolare profonda 4 (MR4) stabile, definita come un rapporto BCR-ABL/ABL costantemente inferiore allo 0,01%. Ci sono anche segnalazioni aneddotiche di sospensioni sicure del trattamento nei pazienti con MR3 (cioè un rapporto BCR-ABL/ABL  inferiore allo 0,1%); tuttavia; questi pazienti finora non erano mai stati inseriti in studi sull’interruzione del trattamento o la riduzione della dose. La rilevazione dei pazienti con MR3 è stata resa possibile dall’introduzione di nuovi test altamente sensibili.

Nello studio DESTINY (De-Escalation and Stopping Therapy with Imatinib, Nilotinib or sprYcel) la Copland e i colleghi hanno valutato i dati di 174 pazienti (98 uomini) nella prima fase cronica della leucemia mieloide cronica  arruolati presso 20 centri del Regno Unito e trattati con lo stesso TKI dal momento della diagnosi e per almeno 3 anni (durata mediana del trattamento: 7 anni). Tutti i pazienti avevano risultati della PCR negli ultimi 12 mesi indicavanti che erano almeno in MR3 (49 erano in MR3 e 125 in MR4).

I TKI utilizzati al momento dell’ingresso nello studio erano imatinib (148 pazienti), nilotinib (16 pazienti) e dasatinib (10 pazienti).

Gli sperimentatori hanno quindi ridotto la dose del TKI della metà ai pazienti per i successivi 12 mesi.

Dopo 12 mesi di terapia con la dose dimezzata, solo tre pazienti (il 2,4%), con MR4 al momento dell'ingresso nello studio e 9 (il 18,4%) con MR3 hanno avuto una recidiva molecolare (P < 0,001). Il tempo mediano alla recidiva è stato di 4,4 mesi nel gruppo con MR3 e 8,7 mesi in quello con MR4.

Tutti i 12 pazienti che hanno avuto la recidiva molecolare hanno poi raggiunto nuovamente l’MR3 entro 4 mesi dalla ripresa della terapia con il TKI a dosaggio pieno.

La probabilità di recidiva molecolare in seguito alla riduzione del dosaggio non è risultata correlata all’età, al sesso, al performance status, al TKI utilizzato in precedenza (imatinib o un TKI di seconda generazione) o alla durata della terapia con il TKI.

Inoltre, nessun paziente ha mostrato segni di progressione verso la malattia avanzata fase o ha perso la risposta citogenetica.

Durante lo studio sono stati segnalati un decesso e 15 eventi avversi gravi, nessuno dei quali ritenuto correlato alla leucemia mieloide cronica o alla terapia con il TKI.

Durante i primi 3 mesi del trattamento con la dose dimezzata si è registrata una diminuzione degli eventi avversi riferiti dai pazienti, tra cui letargia, diarrea, eruzioni cutanee, nausea, edema periorbitale e diradamento dei capelli, ma successivamente non si è più osservata alcuna diminuzione significativa di tali eventi. Inoltre, riferiscono la Copland e i colleghi, 36 pazienti (il 21%) hanno manifestato 53 nuovi sintomi muscoloscheletrici, generalmente dimostratisi lievi e transitori.

I ricercatori hanno anche calcolato che dimezzare la dose del trattamento si tradurrebbe in un 46,7% di risparmio complessivo dei costi.

"Presi nel loro insieme, questi risultati potrebbero indicare che al momento alcuni pazienti sono inutilmente sottoposti a un trattamento eccessivo" ha detto la Copland in un comunicato stampa. "L'altra importante implicazione del nostro studio è che i pazienti non devono avere per forza livelli estremamente bassi di leucemia in test molto sensibili per poter provare a ridurre la dose del TKI in tutta sicurezza" ha aggiunto la professoressa.

Infine, l’autrice ha sottolineato che varrebbe la pena fare studi con riduzioni del dosaggio ancora più ambiziose di quella provata nello studio DESTINY.

Alessandra Terzaghi

R.E.Clark, et al. Chronic Myeloid Leukaemia Patients with Stable Molecular Responses (at least MR3) May Safely Decrease the Dose of Their Tyrosine Kinase Inhibitor: Data from the British Destiny Study. ASH 2016; abstract 938.
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