ASH 2016: linfoma cutaneo a cellule T, brentuximab impressiona, possibile cambiamento della pratica clinica

Nei pazienti con linfoma cutaneo a cellule T che esprimono l'antigene CD30, il trattamento con il coniugato anticorpo-farmaco anti-CD30 brentuximab vedotin dà risultati clinici significativamente superiori rispetto alla terapia scelta dallo sperimentatore (metotressato o bexarotene), migliorando in modo significativo sia la percentuale di risposta complessiva (ORR) sia la PFS mediana, e non solo.

Nei pazienti con linfoma cutaneo a cellule T che esprimono l’antigene CD30, il trattamento con il coniugato anticorpo-farmaco anti-CD30 brentuximab vedotin dà risultati clinici significativamente superiori rispetto alla terapia scelta dallo sperimentatore (metotressato o bexarotene), migliorando in modo significativo sia la percentuale di risposta complessiva (ORR) sia la PFS mediana, e non solo.

Questo il risultato dello studio internazionale di fase III ALCANZA, uno dei più attesi al congresso dell’American Society of Hematology (ASH), terminato pochi giorni fa a San Diego. Secondo gli autori, l’esito del trial potrebbe portare a un cambiamento della pratica clinica.

In questo studio, brentuximab vedotin ha indotto risposte della durata di almeno 4 mesi nel 56% dei pazienti contro il 13% nei pazienti trattati con la terapia standard scelta del medico (P < 0,0001).

"Questi risultati convincenti hanno potenziali implicazioni in termini di cambiamento della pratica clinica riguardo all'uso di brentuximab vedotin nella gestione dei pazienti con linfoma cutaneo a cellule T esprimenti l’antigene CD30 che necessitano di una terapia sistemica" ha detto la prima autrice dello studio Youn H. Kim, della Stanford University, presentando i risultati al congresso.

Il linfoma cutaneo a cellule T è una malattia cronica che impatta negativamente sulla qualità della vita e in fase avanzata ha una prognosi infausta. Le terapie sistemiche attualmente utilizzate raramente forniscono risposte affidabili e durevoli e, fino ad oggi, nessuna terapia si era dimostrata superiore al trattamento standard, che comprende metotressato o bexarotene.

In due studi a singolo braccio di fase II, tuttavia, brentuximab vedotin si è dimostrato fortemente attivo sul linfoma cutaneo a cellule T, portando a un’ORR di circa il 70%. Su questa base, ha detto la Kim, si è passati alla fase III, con lo studio ALCANZA.

Lo studio ALCANZA
Il trial, in aperto, ha coinvolto 131 pazienti con i due sottotipi più comuni di linfoma cutaneo a cellule T esprimenti CD30 (≥10% di infiltrato secondo i revisori centrali), di cui 128 hanno costituito la popolazione intent-to-treat, mentre tre sono stati esclusi perché il loro livello di espressione di CD30 era troppo basso.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale e in rapporto 1:1 al trattamento con brentuximab vedotin 1,8 mg/kg per via endovenosa una volta ogni 3 settimane e per un massimo di 48 settimane (16 cicli) o una terapia scelta dal medico fra metotressato da 5 a 50 mg una volta alla settimana oppure bexarotene 300 mg/m2 per via orale una volta al giorno per un massimo di 16 cicli di 3 settimane. I trattamenti sono stati somministrati fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

L’endpoint primario era la percentuale di risposta obiettiva della durata di almeno 4 mesi (ORR4), “che è una misura di efficacia clinicamente significativa e combina la percentuale di risposta e la durata della risposta in un singolo endpoint” ha spiegato la Kim. Gli endpioint secondari comprendevano, invece, la percentuale  di risposta completa, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la riduzione del burden dei sintomi durante il trattamento (misurato con l’indice Skindex-29 QoL, uno strumento consolidato e validato per misurare la qualità di vita nelle malattie dermatologiche).

Le caratteristiche dei pazienti erano generalmente ben bilanciate al basale. L'età media era di 62 anni (range: 22-83) nel braccio trattato con brentuximab vedotin e 59 anni (range: 22-83) nel braccio di controllo, e in entrambi i bracci i pazienti avevano già fatto una mediana di due terapie sistemiche. Inoltre, almeno il 95 % dei pazienti in entrambi i bracci aveva un performance status ECOG di 0 o 1.

Miglioramento di tutti gli endpoint e profilo di sicurezza confermato
Dopo un follow-up mediano di 17,5 mesi, l’ORR4 è risultata significativamente superiore, del 44%, con brentuximab vedotin rispetto alla terapia standard (P < 0,0001).

Anche la PFS mediana è risultata significativamente migliore nel gruppo trattato con brentuximab vedotin rispetto al gruppo di controllo: 16,7 mesi contro 3,5 mesi (HR0.270; IC al 95% 0,169-0,430; P < 0,0001).

L'ORR è stata rispettivamente del 67% contro 20% (P <0,0001), con un percentuale di risposta completa rispettivamente del 16% contro 2% (P = 0,0046), e pure la riduzione dei sintomi è risultata significativamente migliore con brentuximab vedotin contro la terapia scelta del medico (-27,96 contro -8,62; P < 0,0001).

I dati relativi alla sicurezza sono stati coerenti con il profilo di tollerabilità già definito per brentuximab vedotin.

L’incidenza degli eventi avversi è stata del 95% nel braccio trattato con brentuximab vedotin e 90% nel braccio di controllo, mentre quella degli eventi avversi di grado ≥3 è stata rispettivamente del 41% contro 47% e quella degli eventi avversi gravi del 29% in ciascun braccio.

Tuttavia, la neuropatia periferica di qualsiasi grado è stata molto più frequente con brentuximab vedotin che non con la terapia standard (67% contro 6%), ma all’ultimo follow up il 28% dei pazienti ha mostrato un miglioramento o una risoluzione dei sintomi.

Gli altri eventi avversi comuni di qualunque grado sono stati nausea (36% contro 13%), diarrea (29% contro 6%), affaticamento (29% contro 27%), vomito (17% contro 5%), alopecia (15% contro 3% ), prurito (17% contro 13%), piressia (17% contro 18%), diminuzione dell'appetito (15% contro 5%) e ipertrigliceridemia (2% contro 18%).

I pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa degli eventi avversi sono stati il 24% nel braccio brentuximab vedotin contro l'8% nel braccio trattato con la terapia standard e ci sono stati quattro decessi nel braccio trattato con il farmaco sperimentale, tre dei quali considerati estranei al trattamento, mentre non è morto alcun paziente nel braccio di controllo.

Sulla base di questi risultati, la Food and Drug Administration americana ha concesso a brentuximab vedotin la designazione di ‘breakthrough therapy’ per i pazienti con linfoma cutaneo a cellule T e Seattle Genetics, l’azienda che sta sviluppando il farmaco in collaborazione con Takeda ha reso noto di essere intenzionata a presentare all’agenzia americana la richiesta di via libera per quest’indicazione nella prima metà del 2017.

Vantaggi significativi, ma attenti alla neuropatia periferica
"Questo studio dimostra che brentuximab vedotin offre vantaggi significativi rispetto ai due trattamenti comunemente utilizzati per questa malattia" ha commentato Stephanie Lee, segretario dell’ASH e docente di medicina alla Washington University di Seattle, aggiungendo che è difficile condurre studi randomizzati su malattie rare, ma la Kim e i suoi colleghi sono riusciti a farlo e a giungere a una conclusione abbastanza definitiva.

Brad S. Kahl, professore di medicina della Washington University School of Medicine di St. Louis, nel Missouri, ha osservato che questi linfomi sono difficili da trattare perché, sebbene diversi trattamenti siano in grado di indurre una risposta, di solito le risposte non sono di lunga durata, mentre in questo studio brentuximab vedotin non solo ha migliorato la risposta, ma questa si è dimostrata anche durevole.

L’esperto, tuttavia, ha anche sottolineato la tossicità del farmaco, che “è stata particolarmente evidente nel caso della neuropatia periferica, e che potrebbe limitare la possibilità di somministralo nel tempo”.

"La neuropatia periferica può compromettere la qualità della vita, quindi il medico curante deve monitorare attentamente questi pazienti per cogliere eventuali segni di questa tossicità" ha avvertito il professore, aggiungendo che potrebbe esserci bisogno di una riduzione della dose o di sospendere il trattamento, ma questo potrà poi essere riavviato in un secondo tempo a seconda delle esigenze

Alessandra Terzaghi

Y.H. Kim, et al. Brentuximab vedotin demonstrates significantly superior clinical outcomes in patients with CD30-expressing cutaneous T cell lymphoma versus physician's choice (methotrexate or bexarotene): the phase 3 ALCANZA study. ASH 2016; abstract 182.
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