ASH 2016: linfoma follicolare, obinutuzumab in prima linea ritarda la progressione rispetto a rituximab

In prima linea, l'anticorpo monoclonale obinutuzumab aggiunto alla chemioterapia ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 34% rispetto alla combinazione rtuximab pił chemioterapia in pazienti affetti da linfoma follicolare. Questo il risultato dello studio di fase III GALLIUM appena presentato in sessione plenaria al 58° congresso annuale della Societą americana di ematologia (ASH).

In prima linea, l’anticorpo monoclonale obinutuzumab aggiunto alla chemioterapia ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 34% rispetto alla combinazione rtuximab più chemioterapia in pazienti affetti da linfoma follicolare. Questo il risultato dello studio di fase III GALLIUM appena presentato in sessione plenaria al 58° congresso annuale della Società americana di ematologia (ASH).

"La terapia a base di obinutuzumab  migliora i risultati rispetto a quella a base di rituximab e dovrebbe ora essere considerata come una delle opzioni per i pazienti per il trattamento di prima linea per il linfoma follicolare" ha detto Robert E. Marcus, del Kings College Hospital, Regno Unito, presentando i risultati al congresso.

Lo studio GALLIUM è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, controllato e inizialmente in doppio cieco che ha coinvolto 1401 pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin indolente, naïve al trattamento, di cui 1202 avevano un linfoma follicolare. I pazienti con linfoma follicolare avevano un’età superiore ai 18 anni, una malattia di grado da I a IIIa e un performance status ECOG ≤ 2.

I pazienti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con obinutuzumab più chemioterapia, seguito dal solo obinutuzumab oppure al trattamento con rituximab più chemioterapia, seguito dal solo rituximab. I regimi chemioterapici utilizzati erano CHOP, CVP o bendamustina, a discrezione degli sperimentatori di ogni centro.

In particolare, i pazienti sono stati trattati con rituximab 375 mg/m2 il giorno 1 di ogni ciclo oppure con obinutuzumab 1000 mg nei giorni 1, 8, e 15 del ciclo 1 e il giorno 1 dei cicli successivi, per otto cicli di 21 giorni (nel caso dei regimi CHOP e CVP) o sei cicli di 28 giorni (nel caso di bendamustina). Come chemioterapia, il 57,1% dei partecipanti è stato trattato con bendamustina, il 33,1% con il regime CHOP e il 9,8% con il regime CVP.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), mentre gli outcome secondari comprendevano la percentuale di risposta, la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e la sicurezza. Nel gennaio 2016 un comitato di monitoraggio dei dati indipendente ha raccomandato di togliere il cieco dopo un’analisi ad interim dell’efficacia effettuata quando si era verificato il 67% dei 370 eventi (progressioni o decessi) previsti dal protocollo.

Dopo un follow-up mediano di 34,5 mesi, l'hazard ratio (HR) per la sopravvivenza libera da progressione valutato dagli sperimentatori è risultato pari a 0,66 (IC al 95% 0,51-,85; P = 0,0012) e la PFS a 3 anni è risultata dell’80% nel braccio trattato con obinutuzumab contro 73,3% nel braccio trattato con rituximab.

L’HR per la PFS valutato dai revisori indipendenti è risultato, invece, pari a 0,71 (IC al 95% 0,54-0,93; P = 0,0138), mentre la a PFS 3 anni è risultata pari all’81,9% nel braccio trattato con obinutuzumab contro 77,9% in quello trattato con rituximab.

L'HR per l'OS è risultato pari a 0,75 (IC al 95% 0,49-1,17; P = 0,21), mentre l’OS a 3 anni è risultata rispettivamente del 94% contro 92,1%.

Nel braccio obinutuzumab , la percentuale di risposta complessiva è stata dell’88,5% contro 86,9% nel braccio trattato con rituximab, con percentuali di remissione completa rispettivamente del 19,5% contro 23,8% e di remissione parziale rispettivamente del 69,1% contro 63,1%. Inoltre, i pazienti che hanno raggiunto uno stato di negatività della malattia minima residua (MRD) nel sangue e/o nel midollo osseo sono stati il 90% nel gruppo trattato con obinutuzumab contro 84,9% nel gruppo di controllo (P = 0,0041).

L'analisi sulla sicurezza ha riguardato 595 pazienti trattati con obinutuzumab e 597 trattati con rituximab. L’incidenza degli eventi avversi di qualsiasi grado è stata rispettivamente del 99,5% e 98,3% e quella degli eventi avversi di grado ≥3 rispettivamente del 74,6% contro 67,8%.

Gli eventi avversi più comuni di grado ≥ 3 risultati più frequenti con obinutuzumab che non con rituximab sono stati la neutropenia (43,9% contro 37,9%), la leucopenia (8,6% contro 8,4%), la neutropenia febbrile (6,9% contro 4,9%), le reazioni correlate all'infusione (6,7% contro 3,7%) e la trombocitopenia (6,1% contro 2,7%).

L’incidenza degli eventi avversi gravi è stata del 46,1% nel braccio obinutuzumab contro 39,9% nel braccio rituximab, mentre quella delle interruzioni dovute agli eventi avversi è stata rispettivamente del 16,3% contro 14,2% e quella dei decessi correlati a eventi avversi rispettivamente del 4% contro 3,4%.

"Il linfoma follicolare, la forma più comune di linfoma non-Hodgkin a crescita lenta, è un tumore del sangue incurabile caratterizzato da cicli di remissione e la progressione della malattia, e diventa più difficile da trattare con ogni ricaduta" ha dichiarato in un comunicato Sandra Horning, a capo del Global Product Development di Genentech, il produttore di obinutuzumab e rituximab. "Questo studio sul trattamento a base di obinutuzumab è ad oggi il primo e unico studio di fase III ad aver mostrato una sopravvivenza libera da progressione superiore rispetto al trattamento a base di rituximab, l'attuale standard di cura, in pazienti con linfoma follicolare non trattati in precedenza".

“Lo studio GALLIUM rappresenta un importante passo avanti nella terapia dei pazienti affetti da linfoma follicolare. Tali pazienti hanno un’ottima probabilità di risposta alla terapia, ma purtroppo le ricadute sono frequenti e si manifestano anche dopo parecchio tempo dalla fine della terapia” ha commentato Umberto Vitolo, direttore della Struttura Complessa di Ematologia dell’AOU Città della Salute e della Scienza di Torino.

 “Alcuni ampi studi hanno dimostrato che una recidiva entro i primi 2 anni dalla fine della terapia riduce significativamente la sopravvivenza di questi pazienti. È importante, quindi, ridurre il rischio di recidiva. Nello studio GALLIUM, la sostituzione di rituximab con il nuovo anticorpo monoclonale anti-CD20 obinutuzumab ha dimostrato, sempre in associazione a vari tipi di chemioterapia, di ridurre il rischio di recidiva del 34%. Tale riduzione è dovuta, probabilmente, al raggiungimento di una remissione di miglior qualità. Questa associazione rappresenta quindi una nuova opportunità per i pazienti affetti da linfoma follicolare, in particolare per quelli considerati a rischio più elevato per le caratteristiche della malattia” ha aggiunto l’opinion leader italiano.

Lo studio GALLIUM rappresenta il terzo studio positivo di fase III condotto con obinutuzumab, dopo lo studio CLL11, in pazienti affetti da leucemia linfatica cronica non trattati in precedenza, e lo studio GADOLIN, in pazienti con linfoma non Hodgkin indolente (a crescita lenta) andati incontro a progressione della malattia durante la terapia precedente a base di rituximab o entro 6 mesi.

Nel linfoma follicolare, la Food and Drug Administration ha approvato obinutuzumab nel febbraio 2016 in combinazione con bendamustina, seguita dal solo obinutuzumab per il trattamento dei pazienti refrattari o recidivati dopo un regime contenente rituximab, e lo scorso aprile il farmaco ha avuto l’approvazione del Chmp dell’Ema per la stessa indicazione. Genentech ha fatto sapere di essere ora intenzionata a presentare i risultati dello studio GALLIUM alle autorità regolatorie di tutto il mondo per chiedere l’ok all’ampliamento dell’indicazione, in modo da comprendere anche la terapia di prima linea.

Alessandra Terzaghi

R. E.Marcus, et al. Obinutuzumab-Based Induction and Maintenance Prolongs Progression-Free Survival (PFS) in Patients with Previously Untreated Follicular Lymphoma: Primary Results of the Randomized Phase 3 GALLIUM Study. ASH 2016; abstract 6
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