ASH 2016: linfoma mantellare, risposte durature e bassa tossicità con nuovo regime d'induzione

Oncologia-Ematologia

Un nuovo regime di induzione contenente bendamustina, rituximab e citarabina a doseaggio più basso più è apparso molto efficace e sicuro in pazienti anziani con linfoma a cellule del mantello in uno studio della Fondazione Italiana Linfomi (FIL), presentato all'ultimo congresso dell'American Society of Hematology (ASH).

Un nuovo regime di induzione contenente bendamustina, rituximab e citarabina a doseaggio più basso più è apparso molto efficace e sicuro in pazienti anziani con linfoma a cellule del mantello in uno studio della Fondazione Italiana Linfomi (FIL), presentato all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH).

Carlo Visco, del dipartimento di ematologia e terapia cellulare dell’Ospedale San Bortolo di Vicenza, ha spiegato che una terapia di induzione a base di rituximab, bendamustina e citarabina (R-BAC) si è dimostrata molto attiva nel linfoma a cellule mantellari in un precedente studio di fase II pubblicato sul Journal of Clinical Oncology; questo regime è apparso ben tollerato, ma le tossicità ematologiche sono state abbastanza rilevanti, specialmente in termini di trombocitopenia di grado 3-4, e ciò ne ha limitato l’impiego.

Visco e i colleghi della FIL hanno quindi provato a valutare se abbassando la dose di citarabina a 500 mg/m2 (anziché 800 mg/m2 come negli studi precedenti) sia possibile ridurre l'incidenza delle tossicità ematologiche, pur mantenendo l’efficacia del trattamento.

"Il razionale alla base della combinazione di bendamustina e citarabina risiede nel fatto che entrambi i farmaci sono molto attivi come agenti singoli in questa popolazione di pazienti” ha detto l’autore. "Si è visto che citarabina è estremamente utile nei pazienti più giovani con linfoma mantellare e quando i due  farmaci vengono somministrati consecutivamente hanno un effetto fortemente sinergico".

Per lo studio presentato all’ASH, i ricercatori italiani hanno arruolato presso 29 centri.57 pazienti di età superiore a 60 anni (età media: 71 anni; range: 61-79; il 75% uomini), tutti non idonei per il trapianto autologo.

Il Mantle Cell International Prognostic Index (MIPI) era basso nel 15% dei partecipanti, intermedio nel 40% e alto nel 45%.

I pazienti sono stati trattati con rituximab 375 mg/m2 ev il giorno 1, bendamustina 70 mg/m2 ev nei giorni 2 e 3, e citarabina 500 mg/m2 ev nei giorni da 2 a 4 (regime R-BAC500).

L'endpoint primario era la percentuale di remissione completa, mentre la risposta molecolare in base a obiettivi specifici di IGH o BCL1, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) erano endpoint secondari.

Lo studio era articolato in due fasi. La prima comprendeva 19 pazienti e sarebbe stata interrotta se meno di otto pazienti avessero avuto una risposta completa o più di sette pazienti avessero manifestato tossicità. La seconda ha coinvolto 38 pazienti e sarebbe stata interrotta se meno di 28 pazienti avessero avuto una risposta completa o più di 18 pazienti avessero manifestato tossicità.

Il follow-up è stato di 34 mesi (range: 28-52).

Tutti i 57 pazienti hanno fatto almeno due cicli del regime studiato, di cui 54  ne hanno fatti almeno quattro e 38 almeno sei (mediana: 5,3 cicli).

La percentuale di risposta complessiva - tutte risposte complete – è risultata del 91%, mentre nel 4% della coorte si è osservata una progressione della malattia.

In 28 pazienti dopo il ciclo 2 si è rilevata la presenza di malattia residua minima, in 45 pazienti alla fine della terapia e in 28 pazienti 12 mesi dopo la fine dello studio. La percentuale di risposta molecolare alla fine del trattamento è risultata del 76% sul sangue periferico e 55% sui campioni di midollo osseo.

L’OS a 2 anni è risultata dell'86% (IC al 95% 74-93), la PFS a 2 anni è stata dell'81% (IC al 95% 74-93) e la durata della risposta è stata del 90% (IC al 95% 85-94).

Un'analisi post-hoc ha evidenziato una correlazione tra punteggio del MIPI è PFS. Un indice di proliferazione Ki-67 elevato (≥ 30%) e la variante blastoide sono risultati i fattori i predittivi indipendenti più forti di la PFS  a2 anni è risultata significativamente inferiore rispetto ai pazienti con varianti classiche e un indice di proliferazione basso (41% contro 97%; P < 0,0001).

Tossicità ematologiche di grado 4 si sono manifestate nel 27% dei partecipanti. La neutropenia ha avuto un’incidenza del 35% e la trombocitopenia un’incidenza del 36%. Le tossicità extra-ematologiche, ha riferito Visco, sono state per lo più cardiache (5%).

Inoltre, il 72% della coorte ha richiesto almeno una riduzione della dose e il 40% ha avuto almeno un episodio di tossicità rilevante. Tuttavia, ha detto l’ematologo, "il regime è stato molto ben tollerato e gli eventi di grado 3 o 4 sono stati pochi”.

"I nostri risultati supportano l'impiego del regime R-BAC500 come terapia di prima linea per i pazienti anziani con linfoma a cellule mantellari" ha concluso Visco. A proposito delle tossicità ematologiche, l’autore ha detto che la loro incidenza ha superato i limiti specificati dal protocollo, ma sono risultate gestibili riducendo la dose e utilizzando una dose ridotta di citarabina rispetto alla precedente esperienza.

Visco ha anche sottolineato come si siano ottenute risposte durature senza fare una terapia di mantenimento e come la PFS sia risultata superiore in confronto a quella ottenuta con i regimi riportati in precedenza.

Stefan K. Barta, del Fox Chase Cancer Center di Philadelphia, ha osservato che lo studio della FIL è uno studio importante per i pazienti con linfoma a cellule del mantello perché ad oggi non esiste realmente nessun trattamento standard per questi pazienti.

“Anche riducendo la dose di citarabina rispetto al loro studio precedente, i ricercatori hanno ottenuto ottimi risultati, con una percentuale di risposta molto elevata e, soprattutto, un altissima percentuale di risposta molecolare. Sappiamo che la remissione molecolare profonda può essere un marker surrogato per la sopravvivenza a lungo termine, quindi sappiamo quanto sia importante raggiungerla per i pazienti con linfoma a cellule del mantello” ha commentato l’esperto.

“Anche se questo regime è apparso meno tossico del precedente, un quarto dei pazienti non è stato in grado di fare tutti i sei cicli di trattamento” ha rimarcato, tuttavia, l’ematologo. “Anche se questo studio conferma che bendamustina e rituximab più citarabina possono portare a risposte profonde, non sappiamo ancora esattamente come usare questi farmaci. Per esempio, somministrare citarabina insieme con bendamustina e rituximab potrebbe non essere il modo migliore di utilizzarli. Potrebbe essere meglio somministrali in modo alternato o consecutivo. Queste sono questioni che andranno affrontate”.

Barta ha anche detto che sarebbe interessante capire se sia possibile aggiungere nuovi agenti biologici, come gli inibitori del proteasoma o inibitori del BCR o di Bcl2 a bendamustina e rituximab, invece di citarabina, soprattutto nei pazienti con Ki67 elevato e con la variante blastoide. Ciò potrebbe rendere un po’ meno tossico il trattamento per i pazienti più anziani, preservando l'efficacia o addirittura migliorando i risultati nei pazienti ad alto rischio.

Da vedere anche se si possa utilizzare questo regime, e con quali risultati, nei pazienti più giovani, che tradizionalmente sono trattati con regimi intensivi seguiti da un trapianto autologo di cellule staminali.

C. Visco, et al. Rituximab, Bendamustine and Cytarabine (RBAC500) As Induction Therapy in Elderly Patients with Mantle Cell Lymphoma: Final Results of a Phase 2 Study from the Fondazione Italiana Linfomi. ASH 2016; abstract 472.
leggi