ASH 2016: mielofibrosi, pacritinib vince sulla migliore terapia disponibile nei pazienti con bassa conta piastrinica

Pacritinib ha portato alla riduzione del volume della milza in modo pių efficace rispetto alla migliore terapia disponibile in pazienti con mielofibrosi e conta piastrinica inferiore a 100.000/ml, compresi quelli trattati in precedenza con un inibitore di JAK2, nello studio di fase III PERSIST-2.

Pacritinib ha portato alla riduzione del volume della milza in modo più efficace rispetto alla migliore terapia disponibile in pazienti con mielofibrosi e conta piastrinica inferiore a 100.000/ml, compresi quelli trattati in precedenza con un inibitore di JAK2, nello studio di fase III PERSIST-2. Il trial è stato presentato nella sessione dedicata ai late-breaking abstracts al congresso della Società americana di ematologia (ASH), concuso da poco a San Diego.

I risultati migliori si sono ottenuti con una posologia che prevede la somministrazione due volte al giorno, dimostratasi significativamente migliore rispetto alla migliore terapia disponibile nel ridurre sia il volume della milza sia il punteggio totale dei sintomi rispetto alla migliore terapia disponibile.

"Un quarto dei pazienti con mielofibrosi presenta trombocitopenia e avere una conta piastrinica inferiore a 50.000/ml è un fattore prognostico negativo riconosciuto, associato a una ridotta qualità della vita, un impatto significativo dei sintomi e una sopravvivenza più breve" ha spiegato John Mascarenhas, del The Tisch Cancer Institute presso il Mount Sinai Hospital di New York, durante la sua presentazione.

"L’inibitore approvato di JAK1/2, ruxolitinib, riduce i sintomi e la splenomegalia, ma è associato a una citopenia dose-limitante e non è indicato per i pazienti con una conta piastrinica inferiore a 50.000/ml" ha aggiunto Mascarenhas.

Lo studio randomizzato di fase III PERSIST-1 aveva già dimostrato che pacritinib è in grado di indurre riduzioni sostenute del volume della milza e un migliore controllo dei sintomi rispetto alla migliore terapia disponibile nei pazienti con mielofibrosi, indipendentemente dalla loro conta piastrinica.

Tuttavia, nel febbraio 2016, la Food and Drug Administration a messo in stand-by l’ulteriore sviluppo dell’inibitore dopo la segnalazione di decessi e ed eventi cardiaci ed emorragici in eccesso nei pazienti trattati col farmaco.

"Questo nuovo studio aggiunge ulteriori dati di sicurezza allo studio PERSIST-1 e agli studi precedenti" ha commentato Aaron T. Gerds, ematologo della Cleveland Clinic. "Mettendo insieme tutti questi dati potremo avere una visione più precisa del rapporto rischio-beneficio e capire se questo farmaco debba essere ulteriormente sviluppato e messo a disposizione dei pazienti, che hanno un disperato bisogno di questo trattamento".

I risultati di PERSIST-2
Lo studio PERSIST-2 ha coinvolto 311 pazienti assegnati al trattamento con pacritinib due volte al giorno (107 pazienti, trattati con 200 mg BID), pacritinib una volta al giorno (104 pazienti, trattati con 400 mg) o alla migliore terapia disponibile (100 pazienti). Tutti i partecipanti avevano una conta piastrinica inferiore a 100.000/ml.

Gli endpoint primari erano la percentuale di pazienti che raggiungevano una riduzione di almeno il 35% del volume della milza e una riduzione almeno del 50% del punteggio totale dei sintomi dal basale alla settimana 24. L'obiettivo primario era il confronto dei dati aggregati dei due bracci trattati con pacritinib con quelli del braccio trattato con la migliore terapia disponibile; mentre era un obiettivo secondario confrontare i risultati  dei due bracci trattati con pacritinib presi singolarmente con quelli del braccio trattato con la migliore terapia disponibile.

Complessivamente, sono stati inclusi nell'analisi di efficacia intent-to-treat 221 pazienti, di cui 74 (con un’età media di 67 anni e per il 64,9% uomini) appartenenti al braccio trattato con pacritinib due volte al giorno, 75 (con un’età media di 69 anni, per il 50,7% uomini) al braccio trattato con pacritinib una volta al giorno e 72 (con un’età media di 69 anni, per il 54,2% uomini) assegnati alla migliore terapia disponibile, perché questi pazienti erano stati randomizzati in una data tale da permettere un’analisi dopo 24 settimane di trattamento, prima che il farmaco fosse messo in stand by..

La percentuale di pazienti con una conta piastrinica inferiore a 50.000/ml era del 51% nel braccio trattato con il farmaco una volta al giorno, 42% in quello trattato due volte al giorno e 44% in quello trattato con la migliore terapia disponibile. Dal 41% al 46% dei pazienti era stato trattato in precedenza con ruxolitinib.

Nel braccio trattato con la migliore terapia disponibile, il 45% dei pazienti era stato trattato con ruxolitinib, il 19% con l’idrossiurea e il 19% con un approccio watch-and-watch. "Questi dati evidenziano il fatto che questo è un ambito in cui davvero non c'è nessuna altra opzione terapeutica valida per questi pazienti" ha osservato Mascarenhas.

Dopo 24 settimane, la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una riduzione del volume della milza di almeno il 35% è stata superiore sia nell’insieme dei due bracci trattati con pacritinib (18,1%; P = 0,001) sia in quello trattato con il farmaco una volta al giorno (14,7%; P = 0,017) sia in quello trattato con il farmaco due volte al giorno (21,6%; P = 0,001) rispetto al braccio trattato con la miglior terapia disponibile (2,8%).

Una riduzione di almeno il 50% del punteggio totale dei sintomi si è ottenuta nel 13,9% dei pazienti trattati con la miglior terapia disponibile contro il 24,8% dei pazienti dei due bracci trattati con pacritinib combinati, il 17,3% di quelli trattati con pacritinib una volta al giorno e il 32,4% di quelli trattati con pacritinib due volte al giorno (P = 0,011). Solo nell’ultimo dei tre confronti la differenza fra i due bracci ha raggiunto la significatività statistica.

Mascarenhas ha spiegato che i pazienti trattati con pacritinib hanno ottenuto un miglioramento in ogni singolo sintomo, che ha contribuito al punteggio totale dei sintomi.

I ricercatori non hanno osservato alcuna differenza significativa negli outcome di sopravvivenza tra i pazienti del braccio trattato con pacritinib una volta al giorno (HR 1,18; IC al 95% 0,57-2,44) e quello trattato con pacritinib due volte al giorno (HR 0,68;IC al 95% 0,3-1,53) rispetto ai pazienti trattati con la migliore terapia disponibile.

Tra i pazienti trasfusione-dipendenti al basale, quelli trattati con pacritinib hanno mostrato una necessità di trasfusioni di globuli rossi inferiore rispetto a quelli trattati con la migliore terapia disponibile sia alla settimana 12 sia alla settimana 24. Inoltre, il numero mediano di trasfusioni è sceso da 1,49 a 1 nel gruppo trattato con pacritinib una volta al giorno, da 1,06 a 0,67 in quello trattato con pacritinib due volte al giorno e da 1,71 a 1,33 in quello trattato con la migliore terapia disponibile.

La questione sicurezza
Tutti i pazienti esposti al trattamento di studio sono stati inclusi nelle analisi di sicurezza.

I pazienti che hanno dovuto sospendere le somministrazioni sono risultati più numerosi nel braccio trattato con pacritinib una volta al giorno rispetto a quelli trattati con il farmaco due volte al giorno o con la migliore terapia disponibile (38% contro 27% contro 10%), così come quelli che hanno dovuto ridurre la dose (20% contro 12% contro 7%) e quelli che hanno dovuto interrompere (19 % contro 15% contro 12%) a causa di eventi avversi.

Gli eventi avversi più comuni manifestatisi durante il trattamento sono stati la diarrea (67% nel gruppo trattato con pacritinib una volta al giorno, 48% in quello trattato due volte al giorno), la nausea (38% nel gruppo trattato una volta al giorno, 32% in quello trattato due volte al giorno), l’anemia (28% nel gruppo trattato una volta al giorno, 24% in quello trattato due volte al giorno) e la trombocitopenia (33% nel gruppo trattato una volta al giorno e 34% in quello trattato due volte al giorno).

Gli eventi avversi gravi manifestatisi durante il  trattamento hanno avuto un’incidenza del 46% nel braccio trattato una volta al giorno, 47% in quello trattato due volte al giorno e 31% in quello trattato con la migliore terapia disponibile. Gli avventi gravi più comuni sono stati anemia, trombocitopenia, polmonite e insufficienza renale acuta.

Mascarenhas ha sottolineato come le emorragie e gli eventi cardiaci siano stati relativamente poco frequenti in questo studio.

Dopo la decisione dell’Fda, ci sono stati sette decessi nel braccio trattato con pacritinib una volta al giorno, 10 in quello trattato con pacritinib due volte al giorno e sei nel braccio trattato con la migliore terapia disponibile.

"È importante notare che nel braccio trattato con pacritinib due volte al giorno la principale causa di morte è stata la progressione della malattia e questo è successo dopo che i pazienti hanno interrotto il farmaco per decisione dell’Fda" ha sottolineato Mascarenhas.

"Nonostante lo studio sia stato sospeso per decisione dell’Fda, pacritinib è risultato più efficace della migliore terapia disponibile, tra cui ruxolitinib, in termini di riduzione del volume della milza e miglioramento del punteggio totale dei sintomi" ha ribadito l’ematologo, il quale ha aggiunto che, a prescindere dalla misura presa dall’agenzia Usa e dalle preoccupazioni relative alla tossicità, il rapporto rischio-beneficio sembra essere comunque a favore del farmaco.

"Per i pazienti con piastrine basse, al momento non esiste davvero alcuna opzione terapeutica valida. Pacritinib offre ai pazienti in questa situazione di vulnerabilità un'opportunità per alleviare i sintomi" ha rimarcato ancora Mascarenhas, il quale si è detto ottimista sulle possibilità di pacritinib di andare avanti con lo sviluppo clinico".

J. Mascarenhas, et al. Results of the Persist-2 Phase 3 Study of Pacritinib (PAC) Versus Best Available Therapy (BAT), Including Ruxolitinib (RUX), in Patients (pts) with Myelofibrosis (MF) and Platelet Counts <100,000/µl. ASH 2016; abstract LBA-5.
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