ASH 2016: mieloma multiplo, benefici di daratumumab si mantengono nel tempo

I benefici delle due triplette a base dell'anticorpo monoclonale anti-CD38 daratumumab - daratumumab in combinazione con bortezomib e desametasone oppure con lenalidomide e desametasone - si mantengono nel lungo termine. Lo evidenziano i dati degli aggiornamenti dei due studi pivotal di fase III CASTOR e POLLUX, presentati all'ultima edizione del meeting annuale dell'ASH rispettivamente da Maria-Victoria Mateos, dell'Hospital Universitario de Salamanca, e Saad Z. Usmani, del Levine Cancer Institute/Carolinas HealthCare System di Charlotte, in North Carolina.

I benefici delle due triplette a base dell’anticorpo monoclonale anti-CD38 daratumumab - daratumumab in combinazione con bortezomib e desametasone oppure con lenalidomide e desametasone - si mantengono nel lungo termine. Lo evidenziano i dati degli aggiornamenti dei due studi pivotal di fase III CASTOR e POLLUX, presentati all’ultima edizione del meeting annuale dell’ASH rispettivamente da Maria-Victoria Mateos, dell’Hospital Universitario de Salamanca, e Saad Z. Usmani, del Levine Cancer Institute/Carolinas HealthCare System di Charlotte, in North Carolina.

Proprio sulla base dei risultati di questi due trial, nel novembre 2016, la Food and Drug Administration ha dato il suo via libera a entrambe le triplette per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato dopo almeno una precedente terapia.

Lo studio CASTOR
Lo studio CASTOR ha coinvolto 498 pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario, di cui 247 assegnati al trattamento con la sola doppietta bortezomib e desametasone e 251 al trattamento con daratumumab più la doppietta fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile. L'età media del campione era di 64 anni (range 30-88).

I partecipanti avevano già fatto una mediana di due linee di terapia e il 66% era già stato trattato con bortezomib, il 76% con farmaci immunomodulatori e il 48% con inibitori del proteasoma e immunomodulatori. Il 33% era risultato refrattario agli immunomodulatori e il 32% all’ultima linea di terapia effettuata.

Nella prima analisi dei dati, già pubblicata sul New England Journal of Medicine, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 12 mesi è risultata del 60,7% con la tripletta daratumumab, bortezomib e desametasone contro 26,9% con solo bortezomib e desametasone. Dopo un follow-up mediano di 7,4 mesi, la PFS mediana non era stata raggiunta nel braccio trattato con daratumumab ed è risultata di 7,2 mesi nel braccio di controllo, trattato solo con la doppietta standard (HR 0,39; IC al 95% 0,28-0,53; P < 0,0001).

L’aggiunta dell’anticorpoalla doppietta ha mostrato di migliorare in modo significativo anche la percentuale di risposta, che nel caso della risposta completa e della risposta parziale molto buona è risultata praticamente raddoppiata. Infatti, l’ORR è risultata dell’83% nel braccio trattato con daratumumab contro 63% nel braccio di controllo (P < 0,001), mentre la risposta completa o superiore è stata rispettivamente del 19% contro 9% (P = 0,0012) e la risposta parziale molto buona del 59% contro 29% (P < 0,0001).
All’ASH la Mateos ha presentato dati relativi a un follow-up mediano di 13 mesi (range, 0-21,3). In questa seconda analisi, la PFS a 12 mesi è risultata del 60% nel braccio daratumumab contro 22% nel braccio di controllo.

"Il beneficio di sopravvivenza libera da progressione offerto da daratumumab in combinazione con bortezomib e desametasone continua ad essere mantenuto nel corso del tempo. Inoltre, aumentando il follow up, nel braccio daratumumab è aumentata la percentuale di pazienti che ottengono risposte più profonde" ha detto la Mateos.

Infatti, nel braccio trattato con daratumumab l'ORR è risultata dell’84%, con una percentuale di risposta completa stringente del 7%, una percentuale di risposta completa del 19%, una percentuale di risposta parziale molto buona del 35% e una percentuale di risposta parziale del 22%. Nel braccio trattato con la sola doppietta, invece, le percentuali di risposta corrispondenti sono risultate rispettivamente del’63%, 2%, 8%, 19% e 34%.

Beneficio a prescindere dalle linee precedenti e dal rischio citogenetico
Il vantaggio di PFS si è mantenuto indipendentemente dal numero di linee di trattamento già effettuate. Infatti, tra i pazienti che ne avevano fatta una sola, la PFS a 12 mesi è risultata del 77% nel braccio daratumumab contro 25% nel braccio di controllo (HR 0,22; IC al 95% 0,14-0,34; P < 0,0001), mentre l’ORR è risultata rispettivamente del 91% contro 74% (P = 0,0014).

Nel gruppo di pazienti già trattati con da due a tre linee precedenti di terapia, la PFS a 12 mesi è risultata del 44% nel braccio daratumumab contro 22% nel braccio di controllo (HR 0,51; IC al 95% 0,36-0,73; P = 0,0002), mentre l’ORR rispettivamente del 79% contro 58% (P = 0,0022).
Inoltre, ha detto la Mateos, "le percentuali di MRD-negatività nel gruppo trattato con la tripletta sono risultate più di tre volte superiori rispetto al gruppo trattato con i soli bortezomib e desametasone".

Daratumumab combinato con bortezomib e desametasone ha mostrato di migliorare gli outcome anche a prescindere dal rischio citogenetico.
Tra i pazienti ad alto rischio, la PFS mediana è risultata di 11,2 mesi nel braccio trattato con l’anticorpo contro 7,2 mesi nel braccio di controllo (HR 0,49; IC al 95% 0,27-0,89; P = 0,0167), mentre l’ORR è risultata rispettivamente dell’82% contro 62% (P = 0,039).

Tra i pazienti a rischio standard, la PFS mediana non è ancora stata raggiunta nel braccio daratumumab ed è risultata di 7 mesi nel braccio di controllo (HR 0,29; IC al 95% 0,20-0,43; P <0,0001), mentre l’ORR è risultata rispettivamente dell'85% contro 64% (P = 0,0003).

La Mateos ha anche riferito che i dati di sopravvivenza globale (OS) non sono ancora maturi, ma le curve stanno cominciando a separarsi.
Aumentando la durata del follow-up non sono emerse nuove problematiche di sicurezza. Gli eventi avversi di grado 3/4 comparsi durante il trattamento hanno avuto un’incidenza del 79% nel braccio daratumumab contro 63% dnel braccio di controllo e in ognuno dei due bracci il 9% dei pazienti ha interroto il trattamento a causa di eventi avversi. Il tasso di reazioni correlate all'infusione è rimasto stabile con più di follow-up a 45%.

"Questi dati giustificano ulteriormente l'impiego della tripletta daratumumab più bortezomib / desametasone, di recente approvazione, nel mieloma multiplo recidivato/refrattario" ha concluso la Mateos.

Lo studio POLLUX
Lo studio POLLUX è un trial internazionale randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 569 pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario, di cui 286 assegnati al trattamento con daratumumab combinato con lenalidomide più desametasone e 283 al trattamento con la sola doppietta lenalidomide più desametasone fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile. L'età media del campione era di 65 anni e in entrambi i bracci il numero mediano di linee di trattamento precedenti era pari a uno.

Nella prima analisi dei dati, già pubblicata sul New England Journal of Medicine, dopo un follow-up mediano di 13,5 mesi, la PFS mediana non era stata ancora raggiunta nel braccio daratumumab ed è risultata di 18,4 mesi con la sola doppietta lenalidomide più desametasone (HR 0,37; IC al 95% 0,27-0,52; P < 0,001).

L’ORR è risultata rispettivamente del 93% contro 76% (P < 0,001), mentre la percentuale di risposta parziale molto buona o superiore rispettivamente del 76% contro 44% (P < 0,0001) e quella di risposta completa rispettivamente del 43% e 19% (P < 0,001).

All’ASH, Usmani ha presentato un aggiornamento dei dati di efficacia osservati dopo un follow-up mediano di 17,3 mesi (range 0-24,5 mesi). La PFS mediana non è ancora stata raggiunta nel braccio daratumumab ed è risultata di 17,5 mesi nel braccio di controllo (HR, 0,37; IC al 95% 0,28-0,50; P < 0,0001).

"Daratumumab più lenalidomide e desametasone migliora significativamente i risultati per i pazienti affetti da mieloma in questo setting di recidive precoci" ha detto Usmani.
Nel braccio daratumumab l'ORR è risultata del 93%, con una percentuale di risposta completa stringente del 23%, una percentuale di risposta completa del 23%, una percentuale di risposta parziale molto buona del 25% e una percentuale di risposta parziale del 32%. Nel braccio di controllo, invece, le percentuali corrispondenti sono risultate rispettivamente del 76%, 8%, 12%, 25% e 32%.

Risposte più profonde prolungando il follow-up
"Prolungando il follow-up, nel braccio trattato con daratumumab più lenalidomide e desametasone le risposte hanno continuato ad approfondirsi" ha dichiarato Usmani.
Inoltre, ha aggiunto l’autore, il braccio daratumumab ha mostrato una maggiore profondità di risposta quando si è misurata l’MRD negatività e uno stato di MRD-negatività è risultato associato a un miglioramento dei risultati.

E ancora, la tripletta contenente daratumumab si è dimostrata più efficace della sola doppietta lenalidomide/desametasone indipendentemente dal tempo trascorso dall'ultima linea di terapia all'inizio del trattamento sperimentale. I pazienti trattati con l’ultima terapia entro i 12 mesi precedenti hanno mostrato una PFS a 18 mesi del 70% nel braccio daratumumab contro 37% nel braccio di controllo (HR 0,38; IC al 95% 0,26-0,55; P < 0,0001). Nei pazienti in cui l’ultima terapia risaliva a oltre 12 mesi prima, la PFS a 18 mesi è risultata rispettivamente dell’83% contro 60% (HR 0,37; IC al 95% 0,23-0,61; P < 0,0001).

I pazienti risultati refrattari all’ultima linea di terapia effettuata prima dello studio hanno mostrato una PFS a 18 mesi rispettivamente del 65% con la tripletta contenente daratumumab contro 36% con la sola doppietta lenalidomide/desametasone (HR 0,47; IC al 95% 0,29-0,76; P = 0,0015). L'ORR in questi pazienti è risultata dell’87% contro 64% (P = 0,0011).
Come nello studio CASTOR, anche nel POLLUX i risultati ottenuti con l’aggiunta di daratumumab alla doppietta standard sono risultati migliori indipendentemente dal rischio citogenetico.

Tra i pazienti a rischio standard, la PFS mediana non è ancora stata raggiunta nel braccio daratumumab ed è risultata di 17,1 mesi nel braccio di controllo (HR 0,30; IC al 95% 0,18-0,49; P < 0,0001), mentre l'ORR è risultata rispettivamente del 95% contro 82% (P = 0,0020).

Nel gruppo ad alto rischio, la PFS mediana non ancora stata raggiunta nel braccio daratumumab ed è risultata di 10,2 mesi nel braccio di controllo (HR 0,44; IC al 95% 0,19-1,03; P = 0,0475), mentre l'ORR è risultata rispettivamente dell’85% contro 67%.

Il fatto che nel sottogruppo ad alto rischio la PFS mediana nel braccio trattato con daratumumab non sia ancora stata raggiunta - ha suggerito Usmani - potrebbe differenziare il regime utilizzato nello studio POLLUX da quello testato nello studio CASTOR. "Sembra che daratumumab più lenalidomide e desametasone migliori la prognosi sfavorevole conferita da una citogenetica ad alto rischio".

I dati di OS, ha osservato l’ematologo, non sono ancora maturi, anche se, come nello studio CASTOR, le curve stanno cominciando a separarsi.
Per quanto riguarda la sicurezza, Usmani ha detto che non sono emersi segnali nuovi e i dati aggiornati sono molto coerenti con quelli già pubblicati.

Alessandra Terzaghi
M-V Mateos, et al. Efficacy of daratumumab, bortezomib, and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone in relapsed or refractory myeloma based on prior lines of therapy: updated analysis of CASTOR. ASH 2016; abstract 1150.
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S.Z. Usmani, et al. Efficacy of daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma patients with 1 to 3 prior lines of therapy: updated analysis of POLLUX. ASH 2016; abstract 1151.
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