ASH 2016: mieloma multiplo, dopo il trapianto autologo sufficiente il mantenimento con lenalidomide

Di fronte a un paziente con mieloma multiplo sottoposto al trapianto autologo di cellule staminali, un approccio post-trapianto pił intensivo non offre necessariamente un beneficio maggiore rispetto a quello standard.

Di fronte a un paziente con mieloma multiplo sottoposto al trapianto autologo di cellule staminali, un approccio post-trapianto più intensivo non offre necessariamente un beneficio maggiore rispetto a quello standard . Lo si evince dai risultati dello studio di fase III StaMINA, uno dei lavori più importanti presentati a San Diego durante il congresso dell’American Society of Hematology (ASH).

Lo standard of care dopo l’autotrapianto è attualmente considerato il trattamento di mantenimento con lenalidomide, che ha dimostrato di migliorare sia la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sia la sopravvivenza globale (OS). I risultati del nuovo trial suggeriscono che nella maggior parte dei pazienti questa strategia è sufficiente ed è quindi quella preferibile.

Nello studio, infatti, sono stati confrontati tre diversi approcci post-trapianto, di cui uno era il mantenimento con lenalidomide, e tutti e tre hanno dato risultati simili. In particolare, si è visto che trattamenti aggiuntivi come un secondo autotrapianto o l’utilizzo della tripletta lenalidomide-bortezomib-desametasone (RVD) come consolidamento non hanno dato risultati significativamente migliori in termini di PFS od OS rispetto allo standard.

“La PFS stimata e 38 mesi nei tre bracci variava dal 52% al 56%. Ancora più evidenti i risultati relativi all’OS, stimata tra l’82% e l’85% nei tre bracci, senza differenze significative tra l’uno e l’altro” ha riferito il primo firmatario dello studio, Edward A. Stadtmauer, dell’Abramson Cancer Center dell’Università della Pennsylvania di Philadelphia

"Questi dati suggeriscono che le aggiunte alla terapia standard per il mieloma multiplo non migliorano il beneficio per i pazienti" ha detto Stadtmauer. "Sulla base di questi risultati, credo che sarebbe ragionevole confrontare eventuali nuovi trattamenti con la terapia standard a base di melfalan seguita da un singolo trapianto autologo di cellule staminali, seguito a sua volta da un mantenimento con lenalidomide.

Stadtmauer ha ricordato alla platea che, nonostante i progressi notevoli nella terapia del mieloma multiplo compiuti negli ultimi 10 anni, in molti pazienti la malattia finisce per progredire. Anche se il mantenimento con lenalidomide dopo il trapianto autologo ha dimostrato di migliorare gli outcome, il ruolo di interventi ulteriori dopo l’autotrapianto, come un secondo trapianto o il consolidamento con una tripletta, era ancora da capire. Da qui il razionale dello studio StaMINA.

"C'è sempre spazio per migliorare. Bisogna studiare attivamente nuove terapie e nuovi interventi per vedere quanto beneficio possono aggiungere al trattamento iniziale dei pazienti con mieloma" ha detto Stadtmauer.

Più trattamento non aggiunge un beneficio
Nello studio StaMINA, i ricercatori hanno arruolato dal giugno 2010 al novembre 2013 presso 54 centri 758 pazienti con mieloma multiplo sintomatico candidabili al trapianto, di cui il 24% considerati ad alto rischio. I partecipanti dovevano avere non più di 70 anni e l’età mediana era di 57 anni (range: 20-70).

Tutti sono stati sottoposti  all’induzione con melfalan 200 mg/m2 e all’autotrapianto seguito dal trattamento con lenalidomide, ma un gruppo è stato sottoposto anche a un secondo autotrapianto e un altro gruppo è a quattro cicli di consolidamento con la tripletta RVD (lenalidomide 15 mg/die nei giorni 1-14, bortezomib 1,3 mg/m2 nei giorni 1, 4, 8 e 11 e desametasone 40 mg nei giorni 1, 8 e 15 ogni 21 giorni)

Tutte i bracci comprendevano il mantenimento con lenalidomide  (alla massima dose tollerata fino a 15 mg al giorno per via orale) fino alla progressione della malattie ed erano consentite modifiche della dose in caso di tossicità.

Il follow up mediano disponibile dal momento della randomizzazione era di 38 mesi e  Stadtmauer ha spiegato che il follow up continuerà fino alla fine del trattamento.

Gli interventi post-trapianto aggiuntivi rispetto al solo mantenimento con lenalidomide non hanno mostrato di migliorare in modo significativo la PFS a 38 mesi (endpont primario dello studio), che è risultata del 57% nel braccio sottoposto al consolidamento aggiuntivo con la tripletta RVD e 56% nel braccio sottoposto al trapianto tandem contro 52% nel braccio trattato solo con lenalidomide (P = 0,37 ).

I risultati sono stati simili per quanto riguarda l’OS a 38 mesi, che è risultata rispettivamente dell’86%, 82% e 83%.

Le incidenze cumulative della progressione della malattia a 38 mesi sono state rispettivamente del 42%, 42% e 47%.

Nei pazienti ad alto rischio, la PFS a 38 mesi è risultata compresa tra il 40% e il 48% e non si è osservata alcuna differenza in termini di OS. Riguardo alla percentuale di sopravvivenza, Stadtmauer ha detto che è "impressionante che all’incirca il 77-79% dei pazienti ad alto rischio sia ancora vivo dopo 38 mesi.

“Non si è trovata alcuna differenza fra i tre bracci nemmeno in termini di mortalità correlata al trattamento, che fortunatamente è stata molto, molto bassa” ha aggiunto il ricercatore

In totale, sono stati registrati 39 casi di secondi tumori (il 5,1%) in 36 pazienti, di cui 15 nel braccio sottoposto al consolidamento, 14 nel braccio sottoposto al trapianto tandem e  10 in quello sottoposto al solo mantenimento con lenalidomide. I tumori secondari più frequenti sono stati la leucemia nel braccio sottoposto al doppio trapianto tandem e in quello sottoposto al consolidamento e tumori solidi nel braccio sottoposto al solo mantenimento con lenalidomide.

Per capire pienamente l’impatto di questi risultati è ora necessario fare molte valutazioni importanti di questo studio, ha concluso Stadtmauer, e i ricercatori continueranno a monitorare le tendenze di sopravvivenza e gli outcome dei pazienti a lungo termine in uno studio di follow-up già avviato.

Meno è meglio
Joseph Mikhael, della Mayo Clinic di Phoenix, ha detto che lo studio StaMINA è ben disegnato e molto importante, perché ha dato risposta a una domanda cruciale dal punto di vista clinico: se lenalidomide come terapia di mantenimento sia sufficiente o sia necessario aggiungere un secondo trapianto oppure più consolidamento con la chemioterapia.

"Non importa più di tanto quello che i pazienti hanno ricevuto per l’induzione, fino a che non ricadono" ha detto l’esperto, aggiungendo che le implicazioni cliniche di questo studio sono molto significative. “Anche se un secondo trapianto non è così comune negli Stati Uniti come in Europa, finora c’erano prove contrastanti per quanto riguarda il vantaggio di un secondo trapianto e credo che come conseguenza di questo studio si avrà probabilmente un calo del numero di trapianti tandem” ha prefigurato l’ematologo. "Questo è molto importante per i pazienti perché i trapianti sono sfiancanti e in più sono costosi".

Stando ai risultati di questo studio, ha osservato Mikhael, non dovrebbe essere necessario utilizzare più consolidamento, visto che i risultati non cambiano. Tuttavia, l’opinion leader non si è detto convinto che questa strategia sarà completamente abbandonata, perché “uno studio europeo ha dimostrato che potrebbero esserci alcuni benefici".

Brian G. M. Drurie, presidente della International Myeloma Foundation, ha invece osservato che con un follow-up più lungo potrebbe emergere un beneficio del doppio trapianto in un sottogruppo di pazienti. "Ma la morale della storia è che il beneficio del doppio trapianto è, nella migliore delle ipotesi,marginale, e con tutte le nuove terapie disponibili credo che i clinici si allontaneranno progressivamente da quest’approccio” ha commentato l’esperto.

"Forse quello che si dovrebbe studiare ulteriormente è un singolo autotrapianto seguito da un consolidamento con combinazioni innovative, che ha già dato risultati impressionanti, con risposte molto profonde” ha concluso Drurie.

Alessandra Terzaghi

E.A. Stadtmauer, et al. Comparison of autologous hematopoietic cell transplant (autoHCT), bortezomib, lenalidomide and dexamethasone (RVD) consolidation with lenalidomide maintenance (ACM), tandem autoHCT with lenalidomide maintenance (TAM), and autoHCT with lenalidomide maintenance (AM) for upfront treatment of patients with multiple myeloma (MM): Primary results from the randomized phase III trial of the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN 0702 – StaMINA Trial). ASH 2016; abstract LBA-1.
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