ASH 2016: mieloma multiplo recidivato/refrattario, molto efficace la combinazione pembrolizumab pomalidomide-desametasone

Oncologia-Ematologia

Il trattamento con la combinazione dell'inibitore di PD-1 pembrolizumab, pomalidomide e desametasone ha dimostrato un'efficacia promettente e durevole e un profilo di sicurezza tollerabile in pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario in uno studio monocentrico di fase II presentato in questi giorni al congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH), a San Diego.

Il trattamento con la combinazione dell’inibitore di PD-1 pembrolizumab, pomalidomide e desametasone ha dimostrato un’efficacia promettente e durevole e un profilo di sicurezza tollerabile in pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario in uno studio monocentrico di fase II presentato in questi giorni al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH), a San Diego.

L’immunoterapia sta emergendo come modalità terapeutica efficace per il mieloma multiplo. Il chechkpoint immunitario rappresentato dal recettore PD.1 e dal suo ligando PD-L1 costituisce uno dei meccanismi con cui il mieloma multiplo realizza un’evasione immunitaria sopprimendo la funzione delle cellule T.

Gli autori dello studio presentato al congresso, guidati da Ashraf Z. Badros, del Greenebaum Cancer Center della University of Maryland di Baltimora, hanno provato a valutare se l’anti-PD-1 pembrolizumab sia in grado di aumentare le proprietà immunomodulanti di pommalidomide.

La percentuale di risposta complessiva (ORR) ottenuta trattando i pazienti con la tripletta contenente pembrolizumab è stata del 65% e il 29% dei pazienti ha mostrato una remissione parziale molto buona (VGPR) o superiore. La percentuale di remissione completa stringente (sCR) è stata del 7% e quella di remissione completa del 2%. Le risposte sono rimaste coerenti nei pazienti con malattia doppiamente refrattaria e in quelli con citogenetica ad alto rischio.

"In questa popolazione di pazienti pesantemente pretrattati, penso che queste risposte siano abbastanza impressionanti. Non credo che qualsiasi altro agente abbia dato questi risultati" ha detto Badros, aggiungendo che anche "la durevolezza delle risposte è impressionante".

Lo studio ha coinvolto 48 pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario trattati con pembrolizumab nella maggior parte dei cas somministrato alla dose flat di 200 mg per via endovenosa ogni 2 settimane. I primi sei pazienti sono stati trattati con una dose di run-in pari a 200 mg ogni 4 settimane, per stabilire la tollerabilità del farmaco. Pomalidomide è stata somministrata alla dose di 4 mg al giorno per 21 giorni e desametasone alla dose di 40 mg a settimana.

L'età media dei pazienti era di 64 anni e nella maggior parte dei casi (92%) il performance status ECOG era pari a 0 o 1 . Inoltre, il 38% dei pazienti aveva un rischio citogenetico standard e il restante 62% un rischio elevato. Il numero mediano di terapie effettuate in precedenza dai pazienti era pari a 3 (range: 2-5) e il 27% era già stato sottoposto a più di tre regimi. Tutti i pazienti erano già stati trattati con un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulante, il 79% era refrattario all’inibitore del proteasoma e il 90% era refrattario a lenalidomide e il 73% era doppiamente refrattario all’inibitore del proteasoma e all’agente immunomodulante.

Al momento del cutoff dei dati, il 15 ottobre 2016, il follow-up mediano era di 9,6 mesi, la durata mediana della risposta era 16,3 mesi (IC al 95% 9,8-19,1) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana pari a 17,4 mesi (IC al 95% 11,7-18,8). Al momento dell'analisi, la sopravvivenza globale (OS) mediana non era ancora stata raggiunta (IC al 95% 18,8-non raggiunto).

Nel sottogruppo con malattia doppiamente refrattaria (32 pazienti), l’ORR è risultata del 68% e la percentuale di remissione parziale molto buona o superiore del 24%, mentre nel sottogruppo con citogenetica ad alto rischio (27 pazienti), l’ORR è risultata del 56% e la percentuale di remissione parziale molto buona o superiore del 15%.

L’espressione del ligando di PD-1, PD-L1, si è potuta valutare in 29 pazienti, definendo la positività a PD-L1 come un’espressione  ≥ 50% sulle cellule tumorali. In quelli PD-L1-positivi (13 pazienti), l’ORR è stata del 77%, con una percentuale di remissione parziale molto buona o migliore del 54% (P = 0,05 rispetto ai pazienti PD-L1-negativi), mentre in quelli PD-L1-negativi (10 pazienti) l’ORR è risultata del 60% con una percentuale di remissione parziale molto buona del 20%. La PFS è risultata di 17,4 mesi nel sottogruppo di PD-L1-negativi (IC al 95% 10,6-18,4), mentre non è stata ancora raggiunta In quelli PD-L1-positivi.

"Come già riportato per i tumori solidi, un’espressione elevata di PD-L1 è risultata associata a risposte più profonde e si è osservata anche una tendenza verso una maggiore sopravvivenza libera da progressione nel sottogruppo PD-L1 positivo" ha detto Badros.

I più comuni eventi avversi di grado ≥3 sono stati la neutropenia (40%), l’iperglicemia (25%), l’anemia (21%), le infezioni del tratto respiratorio superiore (21%), la linfopenia (15%), l’affaticamento (15%), il rash (10%) e la trombocitopenia (8%). Gli eventi avversi immuno-correlati sono stati la polmonite interstiziale (13%), l’ipotiroidismo (10%), la transaminite (6%), l’insufficienza surrenalica (4%) e la vitiligine (2%).

Nel complesso, cinque pazienti (l’11%) hanno interrotto la terapia a causa di eventi avversi (tre a causa di una polmonite, uno per una dispnea e uno a causa della stanchezza), mentre il 49% dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose di pembrolizumab.

"Gli effetti collaterali sono stati gestibili ma numerosi" ha osservato Badros. "In sei pazienti si è osservata polmonite; questi pazienti hanno risposto molto bene al trattamento e hanno ripreso il trattamento con pembrolizumab allo stesso dosaggio iniziale. Due hanno richiesto riduzioni del dosaggio, ma hanno avuto episodi ricorrenti e sono stati tolti dallo studio".

L'efficacia continuativa della tripletta è stata dimostrata in un secondo studio su pazienti con mieloma multiplo refrattario a pomalidomide Questo studio di fase I ha coinvolto 9 pazienti con un'età media di 65 anni che erano già stati trattati in precedenza con una mediana di otto terapie (range, 5-14) e tutti erano già stati sottoposti al trapianto di cellule staminali; inoltre, in tutti tranne uno il mieloma aveva progredito nonostante il trattamento con pomalidomide.

La percentuale di risposta parziale è stata del 33% e quella di risposta minore del 22%, mentre la percentuale di stabilizzazione della malattia è risultata del 33%, portando a una percentuale di beneficio clinico complessiva dell’89%. La PFS mediana è stata di 57 giorni (range: 0-85) e circa il 55% dei pazienti era ancora vivo dopo 6 mesi.

Nello studio di fase III KEYNOTE-183 si sta ora valutando la combinazione pomalidomide e desametasone a basso dosaggio, con o senza pembrolizumab in pazienti con mieloma multiplo refrattario o recidivato e refrattario. Gli endpoint primari del trial, che sta ancora arruolando pazienti, sono la PFS e l’OS.

A. Z. Badros, et al. Pembrolizumab in Combination with Pomalidomide and Dexamethasone for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). ASH 2016; abstract 490.
leggi

L. Wilson, et al. Pembrolizumab in Combination with Pomalidomide and Dexamethasone (PEMBRO/POM/DEX) for Pomalidomide Exposed Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. ASH 2016; abstract 2119.
leggi