ASH 2016: studio ZUMA-1: risposte molto promettenti con le CAR T-cells KTE-C19 nel linfoma non-Hodgkin refrattario

Quasi l'80% dei pazienti con linfoma non-Hodgkin refrattario al trattamento ha ottenuto una risposta obiettiva dopo essere stato trattato con KTE-C19, l'immunoterapia con CAR T-cells anti-CD19 di Kite Pharmaceuticals, nello studio pivotal di fase II ZUMA-1, presentato a San Diego al congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH).

Quasi l'80% dei pazienti con linfoma non-Hodgkin refrattario al trattamento ha ottenuto una risposta obiettiva dopo essere stato trattato con KTE-C19, l’immunoterapia con CAR T-cells anti-CD19 di Kite Pharmaceuticals, nello studio pivotal di fase II ZUMA-1, presentato a San Diego al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).

Quasi la metà dei pazienti, il 52%, ha ottenuto una risposta completa, che si è osservata rapidamente, di solito già alla prima valutazione. In un sottogruppo di 62 pazienti seguiti per 3 mesi, il 39% aveva ancora una risposta completa. Inoltre, l’immunoterapia con CAR T-cells KTE-C19 si è dimostrata molto attiva contro il linfoma diffuso a cellule B (DLBCL), il linfoma a cellule B primitivo del mediastino (PMBCL) e il linfoma follicolare trasformato (TFL).

Le risposte, comprese quelle complete, sono state osservate in pazienti che erano in progressione dopo un trapianto autologo di cellule staminali e in pazienti in cui la malattia si era dimostrata refrattaria a due o più linee di terapia precedenti.

"Lo studio ZUMA-1 è il primo studio multicentrico cardine sulle CAR T-cells anti-CD19 nel linfoma non-Hodgkin refrattario e aggressivo. La percentuale di successo nel processo di produzione è stata del 99%" ha spiegato il primo firmatario dello studio Sattva S. Neelapu, dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas.

Gli eventi avversi di grado ≥ 3 sono stati prevalentemente di tipo ematologico, tra cui la neutropenia in due terzi dei pazienti. La sindrome da rilascio di citochine - l’effetto avverso forse più temuto del trattamento con CAR T-cells - e gli eventi neurologici di grado ≥3 si sono verificati nel 13% e 29% dei pazienti, rispettivamente, ma generalmente sono stati reversibili e non ci sono stati casi di edema cerebrale Tre pazienti sono morti durante il trattamento, ma due decessi non sono risultati correlati al trattamento stesso.

"La gestione degli eventi avversi è stata implementata in 22 centri, molti dei quali non avevano un’esperienza pregressa nell’immunoterapia con CAR T-cells” ha sottolineato Neelapu.

Prima di questo studio e dello studio ELIANA - un altro trial multicentrico su un’immunoterapia con CAR T-cells (l’immunoterapia CTL019 anti-CD19 di Novartis) anch’esso presentato all’ASH - questa terapia era stata sperimentata solo in singoli centri universitari, con personale appositamente addestrato ed esperto nel trattamento degli effetti avversi di questa tecnica.

Gli studi ZUMA-1 ed ELIANA, ha sottolineato in apertura del congresso Charles Abrahms, presidente dell’ASH e professore di medicina presso l'Università della Pennsylvania e il Children's Hospital di Philadelphia, sono importanti anche perché dimostrano, al di là dei risultati di efficacia, come quest’approccio possa essere praticato in sicurezza anche in un contesto più ampio, al di fuori dell’accademia.

Quanto alle percentuali di risposta, Neelapu ha ricordato alla platea che una recente metanalisi presentata all’ultimo congresso dell’ASCO e relativa a 635 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B refrattario ha evidenziato una percentuale di risposta obiettiva del 26%, una percentuale di risposta completa dell’8% e una sopravvivenza globale (OS) mediana di 6,6 mesi, suggerendo una prognosi infausta e definendo i valori di riferimento per i confronti storici.

Nello studio ZUMA-1 "abbiamo osservato una percentuale di risposta completa sei volte superiore rispetto ai risultati storici, altamente significativa (P < 0,0001) e il 39% delle risposte era ancora presente a 3 mesi" ha rimarcato Neelapu.

La necessità di approcci innovativi e più efficaci per il trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B aggressivo e refrattario ha dato impulso allo sviluppo e alla valutazione dell’immunoterapia con le CAR T cells. Il costrutto KTE-C19 è costituito da un dominio extracellulare contenente il frammento a catena singola variabile FMC63, che riconosce e lega l'antigene CD19 sulla superficie delle cellule tumorali e i domini intracellulari CD28 e C3-zeta per evitare l'attivazione di segnali nascosti alle cellule T.

KTE-C19 è stato valutato nello studio multicentrico di fase I/II ZUMA-1, che ha coinvolto pazienti con linfoma non-Hodgkin refrattario al trattamento, tra cui pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, linfoma a cellule B primitivo del mediastino e linfoma follicolare trasformato.

Nella fase I dello studio, la percentuale di risposta completa a 12 mesi è stata del 43%.

La fase II dello studio ha coinvolto 93 pazienti, di cui 73 con linfoma diffuso a grandi cellule B refrattario e 21 con linfoma a cellule B primitivo del mediastino o linfoma follicolare trasformato refrattario. Tutti i partecipanti avevano una malattia refrattaria alla chemioterapia, con la refrattarietà intesa come assenza di risposta all'ultima chemioterapia o lo sviluppo di una recidiva entro 12 mesi dal trapianto autologo di cellule staminali. Inoltre, erano stati sottoposti a una mediana di tre linee di terapia precedenti e alcuni erano stati trattati con ben 12 regimi.

Dopo un mese di follow-up, il 71% dei pazienti aveva raggiunto una risposta obiettiva, che nel 38% dei casi  era una risposta completa. Nel sottogruppo con linfoma diffuso a grandi cellule B, la percentuale di risposta complessiva è risultata del 68% e quella di risposta completa del 33%, mentre nel sottogruppo con linfoma a cellule B primitivo del mediastino o linfoma follicolare trasformato le percentuali corrispondenti sono risultate rispettivamente dell'80% e 52%.

Fra i 62 pazienti seguiti per almeno 3 mesi, la percentuale di risposta obiettiva è risultata del 76% e quella di risposta completa del 52%. Questo gruppo comprendeva 51 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, nei quali la risposta complessiva è stata del 47% e quella completa del 47%, e 11 con linfoma a cellule B primitivo del mediastino o linfoma follicolare trasformato, nei quali la risposta complessiva è stata del 91% e quella completa del 73%.

L'effetto del trattamento è rimasto coerente nei diversi gruppi di covariate chiave: lo stadio della malattia, il punteggio di rischio, lo score CD19 H, il rapporto CD4/CD8, l'uso di steroidi e l'esposizione a tocilizumab.

L’incidenza complessiva degli eventi avversi di grado ≥3 è stata del 92% e i più frequenti manifestati durante il trattamento sono stati neutropenia (63%), anemia (42%), leucopenia (40%), neutropenia febbrile (29%), trombocitopenia (26%), encefalopatia (19%), ipofosfatemia (17%) e diminuzione della conta linfocitaria (17%).

Sulla base dei risultati dello studio ZUMA-1, Kite Pharmaceuticals ha da poco presentato alla Food and Drug Administration la domanda di approvazione di KTE-C19 come trattamento per i pazienti con linfoma non Hogkin a cellule B aggressivo recidivto/refrattario che non possono essere sottoposti al trapianto autologo di cellule staminali. Nel dicembre 2015 l’immunoterapia cellulare di Kite aveva ricevuto la designazione di ‘breakthrough therapy’, che consentirà all’azienda di sottoporre nuovi risultati all’agenzia fino alla fine del primo trimestre del 2017.

S.S. Neelapu, et al. KTE-C19 (anti-CD19 CAR T Cells) Induces Complete Remissions in Patients with Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Results from the Pivotal Phase 2 ZUMA-1. ASH 2016; abstract LBA6.
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