ASH 2106, ibrutinib promettente nella graft-versus-host-disease dopo il trapianto di staminali

Oncologia-Ematologia

I pazienti che hanno sviluppato una malattia del trapiantio contro l'ospite (graft-versus-host-disease, GVHD) cronica, una grave complicanza del trapianto allogenico di cellule staminali, potrebbero presto avere a disposizione un'altra opzione terapeutica per gestirla. Infatti, in uno studio multicentrico presentato di recente al congresso dell'American Society of Hematology (ASH), a San Diego, l'inibitore di BTK ibrutinib ha dato risultati incoraggianti, tra cui un tasso complessivo di risposta (ORR) del 67%, in pazienti con GVHD che avevano smesso di rispondere ai corticosteroidi.

I pazienti che hanno sviluppato una malattia del trapiantio contro l’ospite (graft-versus-host-disease, GVHD) cronica, una grave complicanza del trapianto allogenico di cellule staminali, potrebbero presto avere a disposizione un’altra opzione terapeutica per gestirla. Infatti, in uno studio multicentrico presentato di recente al congresso dell’American Society of Hematology (ASH), a San Diego, l’inibitore di BTK ibrutinib ha dato risultati incoraggianti, tra cui un tasso complessivo di risposta (ORR) del 67%, in pazienti con GVHD che avevano smesso di rispondere ai corticosteroidi.

“Ibrutinib ha portato a risposte clinicamente significative e durature nei pazienti in cui almeno un trattamento precedente per la GVHD aveva fallito. Inoltre, la maggior parte dei responder ha potuto ridurre le dosi di steroidi a un livello minimo accettabile” ha detto l’autore principale dello studio, David Miklos, della Stanford University.

Dopo un follow-up mediano di 14 mesi, dei 42 partecipanti che avevano sviluppato la GVHD, il 67% ha risposto a ibrutinib, il 21% ha ottenuto una risposta completa e il 19% una risposta parziale. Inoltre, il 48% dei responder ha mostrato una risposta prolungata e alcune risposte sono durate più di 6 mesi. Secondo i ricercatori, si tratta di risultati incoraggianti per un sottogruppo di pazienti che ha poche opzioni di trattamento disponibili al di là di corticosteroidi.

Miklos ha definito i risultati "notevoli" e ha detto che ibrutinib sembra superare i benefici terapeutici di altri agenti come trattamento per la GVHD. "Si tratta di un tasso di risposta molto alto" e “questi dati supportano l'impiego di ibrutinib nei pazienti con GHVD cronica refrattaria agli steroidi, che attualmente soffrono di una serie di sintomi che possono essere cronici e debilitanti” ha aggiunto l’ematologo.

La GVHD cronica è una grave complicanza del trapianto allogenico di cellule staminali, nella quale le cellule staminali trapiantate attaccano il corpo del paziente, causando sintomi come eruzioni cutanee, ulcere della bocca, secchezza oculare, problemi gastrointestinali, dispnea e una diminuzione della mobilità delle articolazioni e degli arti. I corticosteroidi rappresentano il trattamento standard per la GVHD cronica  in virtù del loro effetto immunosoppressore, ma non tutti i pazienti ne beneficiano.

Ibrutinib è il capostipite della classe degli inibitori della tirosin chinasi di Bruton (BTK). Il farmaco è stato approvato per la prima volta nel 2013 per il trattamento dei pazienti con linfoma a cellule mantellari, dopodiché ha avuto l’ok per i pazienti con leucemia linfatica cronica pretrattati e per quelli con la mutazione del17p (anche come trattamento iniziale), e di recente è stato approvato anche come terapia di prima linea per tutti i pazienti con leucemia linfatica cronica.

Studi preclinici di laboratorio hanno suggerito che il farmaco potrebbe anche inibire le cellule del sistema immunitario coinvolte nella GVHD cronica e proprio sulla base dei primi risultati dello studio presentato all’ASH, il farmaco ha da poco ricevuto dalla Food and Drug Administration la designazione di breakthrough therapy per la GVHD cronica dopo il fallimento di una o più linee di terapia sistemica.

I dati presentati a San Diego si riferiscono alla fase II dello studio, che ha coinvolto 42 pazienti nei quali si è utilizzata la dose raccomandata di 420 mg/die identificata nella fase I. Ibrutinib è stato somministrato giornalmente fino alla progressione della GVHD cronica o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

Miklos ha spiegato che lo studio è stato iniziato in pazienti che erano dipendenti dagli steroidi e refrattari agli steroidi, in cui avevano fallito non più di tre precedenti terapie per la GVHD cronica. Inoltre, se stavano assumendo altri immunosoppressori, il protocollo consentiva di continuarli.

L'endpoint primario era la risposta della GVHD cronica in base ai criteri di risposta della consensus NIH del 2005.

L’età mediana del campione era di 56 e la durata mediana della GVHD cronica prima dell’entrata dello studio di 13,7 mesi (range 1,1 – 63,2). Inoltre, i partecipanti avevano fatto una mediana di due terapie precedenti.

Il 71% dei 28 responder ha avuto una risposta sostenuta per almeno 5 mesi. Inoltre, la risposta è stata osservata in più organi. Dei 36 pazienti che avevano almeno due organi coinvolti al basale, 20 (il 56%) hanno mostrato una risposta in almeno due organi, e dei 12 con tre o più coinvolti organi al basale, cinque (il 42%) hanno risposto in a almeno tre organi.

"Queste risposte viste in tutti gli organi e in organi multipli suggeriscono che ibrutinib agisce effettivamente sul meccanismo alla base della GVHD cronica e non ne maschera semplicemente i sintomi" ha affermato Miklos.

Grazie al trattamenti con ibrutinib, i partecipanti hanno ottenuto anche un miglioramento significativo dei sintomi della GVHD cronica, come dimostrato da miglioramenti del Lee Symptom Score superiori a 7 punti. Coerentemente con questo miglioramento, durante lo studio si sono osservate anche riduzioni della gravità complessiva della malattia, sia valutate dal clinico sia riferite dai pazienti.

Inoltre, i pazienti trattati con ibrutinib hanno potuto ridurre le dosi di corticosteroidi. Nel complesso, 26 pazienti hanno potuto arrivare a dosi di corticosteroidi inferiori a 0,15 mg/kg al giorno durante il trattamento con l’inibitore e cinque responder hanno potuto interromperli del tutto.

Per quanto riguarda la sicurezza, gli eventi avversi più comuni riportati sono stati affaticamento (57%), diarrea (36%), spasmi muscolari (29%), nausea (26%) ed ecchimosi (24%).

Il 45% dei partecipanti ha manifestato eventi avversi gravi. Eventi avversi di grado ≥3 sono stati riportati in 17 pazienti (40%) e tra questi ci sono stati cinque casi di polmonite, due di shock settico e due di piressia. Inoltre, ci sono stati due eventi fatali (dovuti a una polmonite multi lobulare e a un’aspergillosi broncopolmonare).

Tuttavia, ha precisato Miklos, questi effetti collaterali sono coerenti con quelli già segnalati in precedenza per ibrutinib e quelli osservati in pazienti con GVHD cronica trattati in concomitanza con corticosteroidi.

L’ematologo ha anche riferito che 12 pazienti hanno continuato il trattamento con ibrutinib e in questo gruppo la durata del trattamento varia dai 5,6 ai 24,9 mesi.

“Crediamo che questi risultati giustifichino un ulteriore studio su ibrutinib nel setting della prima linea, randomizzato e in doppio cieco, che in effetti è già partito” ha affermato l’autore.

"Agendo sulle cellule B allogeniche e sui linfociti TH2, ibrutinib colpisce un meccanismo patogenetico che crediamo provochi la GVHD, lasciando intatti i linfociti T citotossici ad azione protettiva e antitumorale " ha detto Miklos. "Si tratta di una terapia mirata che non si limita a sopprimere il sistema immunitario, ma mette i pazienti in condizioni migliori per combattere sia il tumore sia le infezioni virali" ha aggiunto.

L’ematologo e i colleghi stanno anche arruolando pazienti per altri studi in cui si valuterà ulteriormente l’impiego di ibrutinib nella prevenzione e il trattamento della GVHD e lo si confronterà con altri agenti.

Alessandra Terzaghi

D. Miklos, et al. Multicenter open-label phase 2 study of ibrutinib in chronic graft versus host disease (cGVHD) after failure of corticosteroids. ASH 2016; abstract LBA3.
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