ASH, mieloma multiplo, malattia eradicata per la prima volta in un paziente trattato con immunoterapia cellulare

Un'immunoterapia cellulare con linfociti T geneticamente modificati in modo da esprimere un recettore chimerico (CAR) capace di riconoscere antigeni tumorali (CAR t-cells) ha portato all'eradicazione della malattia in un paziente affetto da mieloma multiplo in stadio avanzato, il che suggerisce la possibilitÓ di guarire in via definitiva questa condizione.

Un’immunoterapia cellulare con linfociti T geneticamente modificati in modo da esprimere un recettore chimerico (CAR) capace di riconoscere antigeni tumorali (CAR t-cells) ha portato all’eradicazione della malattia in un paziente affetto da mieloma multiplo in stadio avanzato, il che suggerisce la possibilità di guarire in via definitiva questa condizione.

È la prima volta che succede. L’eccezionale risultato è stato ottenuto in uno studio eseguito da ricercatori del National Cancer Institute (NCI), senza dubbio tra i più interessanti presentati al congresso dell’American Society of Hematology (ASH), in corso a Orlando, in Florida.

Il trattamento con questi linfociti T, modificati in modo da esprimere un CAR diretto contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), ha mostrato comunque una forte attività clinica anche negli altri pazienti studiati, che erano tutti soggetti altamente pretrattati.

Il paziente che sembra guarito aveva inizialmente una percentuale di cellule mielomatose nel midollo osseo superiore al 90%, percentuale che si è ridotta allo 0% un mese dopo l’infusione delle cellule T esprimenti un CAR anti- BCMA, ha riferito l’autore principale dello studio, James N. Kochenderfer, del NCI’s Center for Cancer Research.

Anche se la ricerca è ancora nelle sue fasi iniziali, ha avvertito il ricercatore, i risultati mostrano le potenzialità di questa terapia per i pazienti colpiti da mieloma multiplo.

"È la prima volta che un’immunoterapia con cellule T esprimenti un CAR, riesce a eradicare completamente o a ridurre in modo sostanziale un mieloma multiplo misurabile" ha affermato Kochenderfer.

"Abbiamo visitato il paziente proprio questa settimana ed è ancora in remissione completa stringente, che perdura da 14 settimane" ha riferito il ricercatore.

Il razionale per l'utilizzo del BCMA come antigene bersaglio delle CAR T-cells utilizzate per il mieloma multiplo deriva dal fatto che è un membro della superfamiglia del TNF espresso in molti casi di mieloma multiplo, dal 60% al 70%, ha spiegato l’autore.

Studi con PCR quantitativa hanno dimostrato che il BCMA è espresso solo nel midollo osseo, negli organi linfoidi e nei tessuti noti per avere plasmacellule nella lamina propria. Studi di immunoistochimica hanno, inoltre, dimostrato che questo antigene è espresso solo dalle plasmacellule e da una piccola frazione di cellule B.

Lo studio di Kochenderfer e i colleghi ha coinvolto in totale 11 persone affette da mieloma multiplo avanzato, che avevano già fatto una mediana di sette terapie.

I partecipanti sono stati sottoposti a una chemioterapia con ciclofosfamide (300 mg/m2) e fludarabina (30 mg/m2) per 3 giorni, seguita da una singola infusione di CAR-T cells, con quattro diversi dosaggi (0,3 x 106, 1x106, 3x106 o 9x106/kg di peso corporeo).

Sei pazienti sono stati trattati con i due dosaggi più bassi. Uno di essi ha mostrato una remissione parziale transitoria, durata 2 settimane. Gli altri cinque pazienti hanno raggiunto una stabilizzazione della malattia.

Nei tre pazienti trattati con il dosaggio pari a 3x106 CAR T-cells/kg, due hanno raggiunto una stabilizzazione della malattia, mentre l’altro paziente ha ottenuto una buona remissione parziale, con la completa eliminazione della malattia a livello osseo confermata dalla PET, la normalizzazione delle catene leggere libere nel siero e la cleareance delle plasmacellule dal midollo osseo.

Le tossicità associate a questi dosaggi sembrano essere state lievi e sono state rappresentate da citopenia, febbre e sindrome da rilascio di citochine, con tachicardia e ipotensione.

Gli altri due pazienti sono stati trattati col dosaggio più elevato. Uno dei due è quello che ha ottenuto l’eradicazione della malattia, mentre l’altro ha mostrato una risposta parziale.

In generale, le tossicità sono apparse simili a quelle osservate nei pazienti leucemici trattati con CART T-cells anti-CD19.

Lo studio del NCI arriva in un momento di rapida espansione delle opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da mieloma multiplo. Solo nelle ultime 3 settimane l’Fda ha dato il suo ok a ben tre nuovi agenti: elotuzumab e daratumumab, i primi anticorpi monoclonali approvati per questa neoplasia, e  ixazomib, il primo inibitore del proteasoma orale.

In conferenza stampa, Kochenderfer ha ricordato che al momento non esiste una cura definitiva per il mieloma e che c’è ancora la necessità di terapie capaci di tradursi in remissioni durature.

"Il mio obiettivo, nell’utilizzare le CAR T cells per il mieloma, è quello di avere qualcosa in grado di portare a remissioni complete stringenti che durino nel tempo" ha detto il ricercatore, sottolineando, però, che nel prossimo futuro quest’immunoterapia cellulare non sarà una terapia di prima linea. Inoltre, ha aggiunto, si spera che questa terapia possa rilevarsi più efficace degli anticorpi monoclonali.

Kochenderfer ha poi detto che il suo obiettivo è anche quello di cercare di ridurre la tossicità dell’immunoterapia con CAR T cells senza comprometterne l’efficacia.

Il paziente che ha avuto la risposta migliore alla terapia è anche quello che ha manifestato il maggior numero di tossicità. Inizialmente ha avuto una sindrome da rilascio di citochine grave a seguito dell’infusione della terapia e ha avuto bisogno di trasfusioni di piastrine per 9 settimane prima di raggiungere la remissione completa stringente tuttora in corso.

Le tossicità che hanno preceduto la risposta completa stringente comprendevano febbre, tachicardia, ipotensione, aumento degli enzimi epatici e aumento della creatinina chinasi. Ognuno di questi sintomi/segni si è risolto nel giro di 2 settimane. Al momento dell’infusione, il paziente aveva una conta assoluta dei neutrofili inferiore a 500 microlitri, che è rimasta intorno a quei valori per 40 giorni dopo l'infusione.

Nonostante queste tossicità, la risposta alla terapia è stata rapida e drammatica. Prima del trattamento il paziente aveva livelli molto elevati di IgA (> 3000 mg/dl ); nel giro di pochi giorni dopo l'infusione, il livello è sceso di oltre il 30% e ha raggiunto valori non rilevabili entro il giorno 20.

I test di immunofissazione nel siero e nelle urine sono rimasti negativi e la valutazione del mieloma con citometria a flusso è diventata negativa ed è rimasta tale 3 mesi dopo il trattamento.

Inoltre, ha riferito Kochenderfer, l’analisi del midollo osseo prima e dopo il trattamento ha mostrato la scomparsa delle cellule CD138-positive dopo infusione delle CAR T-cells anti-BCMA.

"Dopo il trattamento, le plasmacellule CD138-positive erano completamente assenti. Credo che questo sia il dato più importante del nostro studio. In questo paziente abbiamo eradicato completamente le plasmacellule maligne, che continuano ad essere assenti 14 settimane dopo il trattamento" ha detto il ricercatore.

A chi gli chiedeva da cosa dipenda questo risultato, Kochenderfer ha detto che non lo si sa ancora e che i ricercatori stanno lavorando per cercare di rispondere a questa domanda.

Nei prossimi 2 mesi, ha anticipato l’autore, partirà un nuovo studio multicentrico sull’immunoterapia con CAR T-cells anti-BCMA nei pazienti con mieloma multiplo.

Alessandra Terzaghi

Ali SA, Shi V, Wang M, et al. Remissions of Multiple Myeloma during a First-in-Humans Clinical Trial of T Cells Expressing an Anti-B-Cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor. ASH 2105; LBA-1.
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