Associazione entinostat e pembrolizumab, opzione efficace per il melanoma avanzato dopo fallimento di un anti-PD1 #AACR

Combinando entinostat con pembrolizumab si ottiene un'attivitą clinica in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico che sono andati in progression con la precedente terapia anti-PD1. E' quanto emerge da uno studio presentato ad Atlanta all'annual meeting dell'American Association for Cancer Research (AACR).

Combinando entinostat con pembrolizumab si ottiene un’attività clinica in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico che sono andati in progression con la precedente terapia anti-PD1. E’ quanto emerge da uno studio presentato ad Atlanta all’annual meeting dell’American Association for Cancer Research (AACR).

"I nostri risultati suggeriscono che questa combinazione può essere un regime attivo per i pazienti che non hanno mai risposto a, sono progrediti durante il trattamento con inibitori di PD-1," ha detto Ryan J. Sullivan, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts.

Lo studio ENCORE-601 di fase II è stato progettato per valutare l'efficacia dell'entinostat più pembrolizumab in pazienti con cancro polmonare non a piccole cellule, melanoma e cancro colorettale. Sullivan ha riferito di 53 pazienti con melanoma non resecabile o metastatico che avevano ricevuto una precedente immunoterapia. I pazienti hanno ricevuto entinostat e pembrolizumab fino alla progressione della malattia.

Il tasso di risposta oggettiva era del 19%, con 1 risposta completa (CR) e 9 risposte parziali (PR). C'era un tasso di beneficio clinico del 32% (CR, PR, SD >6 mesi), con 7 pazienti con malattia stabile per >6 mesi.

La sopravvivenza libera da progressione mediana è di 4,2 mesi e la durata mediana della risposta è stata di 12,5 mesi, con 5 rispondenti in corso al momento del cut-off date.

La durata mediana della precedente terapia PD-1 era di 4,9 mesi. Di questi pazienti, il 70% aveva ricevuto un trattamento precedente con ipilimumab e il 23% aveva un trattamento precedente con inibitori BRAF/MEK. Il tempo mediano dall'ultima dose all'ingresso nello studio è stato di 2,7 mesi e il 66% dei pazienti non ha avuto alcuna terapia di intervento tra la precedente terapia PD-1 e l'iscrizione allo studio.

Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3/4 (EA) includevano neutropenia, affaticamento e ionatremia. Cinque pazienti presentavano EAS di grado 3/3 di grado 3/3, inclusi eruzione cutanea, colite, polmonite ed epatite autoimmune.

Un limite chiave dello studio era che ritardi prolungati e/o terapia di intervento tra il trattamento anti-PD-1 precedente e l'iscrizione allo studio avrebbero potuto influenzare la risposta al trattamento, ha detto Sullivan.

"Un passo successivo fondamentale sarà quello di identificare un biomarcatore per determinare meglio quali pazienti risponderanno a questo trattamento", ha concluso Sullivan.

Non è chiaro perché lo studio ENCORE-601 abbia avuto successo quando gli studi che valutavano entinostat combinato cone atezolizumab e avelumab avevano fallito, anche se in setting diversi (rispettivamente, mammella triplo negativo e ovaio).

Essere un inibitore di HDAC non è di per se garanzia di successo. Vorinostat di MSD, uno dei primi inibitori di HDAC, non è riuscito a a impressionare gli analisti nella sua indicazione approvata, il linfoma non-Hodgkin; altri inibitori di HDAC approvati includono belinostat di Spectrum, panobinostat di Novartis e romidepsina di Celgene, nessuno dei quali ha però avuto grande successo.

L'HDAC (histone deacetylase) è un enzima che influenza la tenuta con cui il DNA è avvolto intorno agli istoni, e il suo targeting è quindi un esempio di approccio basato sull'epigenetica.

I ricercatori dell'AACR hanno suggerito che il blocco dell'enzima potrebbe sopprimere le cellule soppressorie di derivazione mieloide e le cellule di regolazione T, entrambi i tipi smorzano la risposta immunitaria e aumentano l'espressione degli antigeni bersaglio. Tali caratteristiche potrebbero rendere l'inibizione dell'HDAC particolarmente rilevante nell'impostazione della combinazione di blocco dei checkpoint.

Sullivan ha detto che l'aggiunta dell'inibizione dell'HDAC al trattamento anti-PD-1 nei tumori resistenti al PD-1 potrebbe "portare a un nuovo riconoscimento del tumore da parte del sistema immunitario". Questo spiegherebbe l'accoppiamento dell'entinostat con il blocco dei checkpoint, di preferenza alla monoterapia con entinostat.

Se la teoria è vera, potrebbe rinvigorire anche altri sviluppatori di inibitori dell'HDAC.

Efficacy and Safety of Entinostat (ENT) and Pembrolizumab (PEMBRO) in Patients With Melanoma Previously Treated With Anti-PD1 Therapy. Abstract CT072