AstraZeneca presenta oggi al congresso annuale 2014 dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) i risultati ottenuti dai suoi nuovi farmaci immunoterapici sperimentali, con focus su MEDI4736.

MEDI4736

In generale, gli studi hanno dimostrato un’attività clinica prolungata e una buona tollerabilità di MEDI4736 per varie tipologie di tumore. I dati promettenti della fase I, presentata a Chicago, hanno recentemente indotto l’azienda a passare subito in fase III.

MEDI4736 è un anticorpo monoclonale umano sperimentale ingegnerizzato diretto contro la proteina PD-L1 (Programmed death-ligand 1), i cui segnali contribuiscono a impedire il rilevamento della presenza di tumori da parte del sistema immunitario.  Si ritiene che, colpendo PD-L1, MEDI4736 sia in grado d’impedire alla stessa proteina di inviare ai linfociti T il segnale di “ignorare” le cellule tumorali, contrastando così le tattiche di evasione del sistema immunitario messe in atto dal tumore.

In uno studio di dose escalation di Fase I (Studio 1108) su MEDI4736 condotto su 27 pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, la riduzione della massa tumorale è apparsa evidente a tutti i livelli di dosaggio già dopo sei settimane. L’attività clinica è durata un anno, con il 19% dei pazienti che ha ottenuto una risposta parziale e il 39% il controllo della malattia.

È stata osservata una frequenza molto bassa di gravi eventi avversi legati al farmaco e non sono state riscontrate tossicità dose-limitanti. I tumori compresi nella fase di escalation dello studio sono: carcinoma polmonare non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC), melanoma, tumore colorettale e tumore al rene (Lutzky, abstract 3001).

AZD9291

Il farmaco sperimentale AZD9291 evidenzia una risposta clinica in pazienti con tumore al polmone (Nsclc) in stadio avanzato che non hanno risposto agli inibitori Tki dell’Egfr
I dati dello studio AURA di Fase I in corso su pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, Nsclc) in stadio avanzato positivo per mutazioni del recettore per l’epidermal growth factor evidenziano una percentuale complessiva di controllo della malattia del 94% per i pazienti con tumori EGFR T790M+ – il che significa che il tumore si è ridotto o stabilizzato – in seguito a trattamento con il farmaco sperimentale AZD9291.

Lo studio di Fase I, che fa parte di una sperimentazione di Fase I/II più ampia, è uno studio di coorte aperto, continuo, di dose escalation e dose expansion che mira a valutare la sicurezza e la tollerabilità, la farmacocinetica, la risposta alla terapia e gli eventi avversi di AZD9291 in pazienti con NSCLC progredito dopo la terapia con un inibitore tirosin-chinasico (tyrosine kinase inhibitor, TKI ) dell’EGFR.

La forma EGFRm+ dell’NSCLC, che ha un’incidenza tra i pazienti con NSCLC rispettivamente del 10-15% in Europa, del 15% negli Stati Uniti e del 30-40% in Asia, è particolarmente sensibile alle attuale terapia TKI dell’EGFR, in grado di bloccare le vie di trasduzione del segnale cellulare che favoriscono la crescita delle cellule tumorali. Tuttavia, le cellule tumorali sviluppano quasi sempre una resistenza alla terapia, con conseguente progressione della malattia. In più della metà dei pazienti con EGFRm+ NSCLC la resistenza è dovuta a una mutazione secondaria detta T790M. Attualmente, non esistono terapie approvate per la mutazione positiva (T790M+) della NSCLC. 

I risultati dello studio AURA dimostrano che tra i 205 pazienti valutabili la percentuale di risposta complessiva (overall response rate, ORR) è stata del 53%. Tale percentuale è maggiore (64%) nei 107 pazienti valutabili con tumore T790M+ rispetto ai 50 pazienti con tumore T790M- (22%). In totale, il 94% (101/107) dei pazienti con tumore T790M+ ha ottenuto una riduzione o una stabilizzazione della malattia.

Il programma di sviluppo di AZD9291 prevede lo studio di Fase II di AURA (espansione dell’attuale studio AURA di Fase I/II), AURA 2 (una Fase II separata) e uno studio di Fase III. Lo studio di Fase III su pazienti con NSCLC T790M+ deve iniziare quest’anno.

CEDIRANIB PIÙ OLAPARIB
Una nuova combinazione di farmaci mirati, cediranib più olaparib, aumenta significativamente la sopravvivenza libera da progressione nelle donne con recidiva di cancro ovarico.

I risultati di uno studio di fase II, condotto dal National Cancer Institute (NCI), suggeriscono che la combinazione di due farmaci a somministrazione orale in fase di sperimentazione, l'olaparib inibitore PARP e il farmaco anti-angiogenesi cediranib, è molto più efficace nei confronti dei tumori alle ovaie recidivi sensibili alla chemioterapia al platino o nel tumore ovarico legato a mutazioni nei geni BRCA rispetto all'olaparib da solo. La sopravvivenza libera da progressione è stata di 17,7 mesi con il trattamento combinato, rispetto ai nove mesi con il solo olaparib.

Lo studio combina per la prima volta un inibitore PARP e un farmaco anti-angiogenico, un trattamento che non è mai stato esplorato prima in uno studio clinico per il cancro ovarico. Il PARP è un enzima coinvolto in varie funzioni all'interno di una cellula, tra cui la riparazione del danno al DNA. L'inibizione del PARP può indurre le cellule tumorali a morire. I farmaci anti-angiogenici bloccano la crescita dei vasi sanguigni del tumore. Lo studio conferma la ricerca preclinica secondo la quale l’olaparib e il cediranib sinergizzano, nel senso che lavorano insieme per rendersi reciprocamente più attivi. Il dottor Liu e i suoi colleghi hanno elaborato questo studio per trovare conferma, in ambiente clinico, che la combinazione di questi due farmaci si è dimostrata più attiva rispetto all'olaparib somministrato da solo.