Atezolizumab promettente per il cancro al seno triplo negativo metastatico

Oncologia-Ematologia

L'anticorpo monoclonale anti-PD-L1 atezolizumab è risultato sicuro e ben tollerato, e ha dimostrato di fornire un beneficio clinico duraturo in pazienti con un carcinoma mammario triplo negativo metastatico, in uno studio multicentrico di fase 1 uscito da poco su JAMA Oncology.

L’anticorpo monoclonale anti-PD-L1 atezolizumab è risultato sicuro e ben tollerato, e ha dimostrato di fornire un beneficio clinico duraturo in pazienti con un carcinoma mammario triplo negativo metastatico, in uno studio multicentrico di fase 1 uscito da poco su JAMA Oncology.

Il beneficio di sopravvivenza è risultato più significativo tra le donne che sono state trattate con atezolizumab come terapia di prima linea e tra quelle con livelli più alti di cellule immunitarie infiltranti il tumore e cellule immunitarie PD-L1-positive.

"Il nostro studio mostra che la monoterapia con atezolizumab è ben tollerata nelle pazienti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico e può fornire un beneficio clinico duraturo alle pazienti con malattia PD-L1-positiva e quando somministrata in prima linea per la malattia in stadio avanzato" ha detto la prima firmataria dello studio, Leisha A. Emens, MD dello UPMC Hillman Cancer Center/Magee Women's Hospital e del Women's Cancer Research Center di Pittsburgh, in un’intervista.

Lo studio in questione è un trial multicoorte di fase 1, in aperto, che ha coinvolto 116 donne (età mediana: 53 anni) affette da un carcinoma mammario triplo negativo metastatico, in cura presso diverse cliniche universitarie statunitensi ed europee tra il gennaio 2013 e il febbraio 2016.

Le pazienti sono state trattate con atezolizumab 15 mg/kg o 20 mg/kg o una dose flat pari a 1200 mg ogni 3 settimane, fino alla comparsa di una tossicità non tollerabile o alla perdita di beneficio clinico.
Le pazienti arruolabili dovevano avere una malattia misurabile mediante secondo i criteri RECIST versione 1.1, un performance status ECOG pari a 0 o 1 e una biopsia tumorale rappresentativa per la valutazione dell'espressione di PD-L1 sulle cellule immunitarie.

Gli endpoint primari erano la sicurezza e la tollerabilità, mentre gli endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta e la sopravvivenza libera da progressione (PFS); la sopravvivenza globale (OS), invece, era un endpoint esplorativo.

Il follow-up mediano è risultato di 25,3 mesi (range: 0,4-45,6 mesi).
Nel 63% dei pazienti si sono manifestati eventi avversi associati al trattamento, di cui il 79% di grado da 1 a 2, e la maggior parte entro il primo anno di trattamento.
Gli eventi avversi più comuni associati al trattamento sono stati piressia (16%), affaticamento (13%), nausea (11%), diarrea (10%), astenia (10%) e prurito (10%).

In tutte le pazienti, la durata mediana della risposta è stata di 21 mesi secondo i criteri RECIST e 25 mesi secondo i criteri di risposta immuno-correlata (irRC).
La PFS mediana è risultata di 1,4 mesi (IC al 95% 1,3-1,6) secondo i criteri RECIST e 1,9 mesi (IC 95%, 1,4-2,5) secondo i criteri irRC.

Nelle 115 pazienti valutabili, l’ORR secondo i criteri RECIST è risultato del 10% (IC al 95% 4,9-16,5), ma ha raggiunto il 24% (IC al 95% 8,2-47,2) nel sottogruppo di pazienti trattate con atezolizumab in prima linea e il 6% (IC al 95% 2,4-13,4) nel sottogruppo di pazienti trattate con l’anticorpo in seconda linea o in linee successive.
Secondo i criteri irRC, l'ORR è risultato del 13% (IC al 95% 7,5-20,6) nella popolazione complessiva, del 24% (IC al 95% 8,2-47,2) nel sottogruppo trattato con atezolizumab in prima linea e 11% (IC 95% 5,2-8,7) nel sottogruppo trattato col farmaco in seconda linea.

L’OS mediana è risultata, invece, di 8,9 mesi (IC al 95% 7-12,6), mentre l’OS a un anno è risultata del 41% (IC al 95% 32-50), quella a 2 anni del 19% (IC al 95% 11-26) e quella a 3 anni del 16% (IC al 95% 8-24).
Un'espressione di PD-L1 di almeno l’1% sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore è risultata associata a un ORR più alto (12% contro 0%) e un’OS più lunga (10,1 mesi contro 6 mesi) rispetto a un’espressione di PD-L1 inferiore all’1% sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore.

Inoltre, livelli di cellule immunitarie superiori al 10% sono risultati associati indipendentemente a ORR più alti e un’OS superiore.
Tra i limiti dello studio gli autori segnalano il disegno a singolo braccio e il fatto che l’arruolamento inizialmente fosse limitato a pazienti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico selezionate in base all’espressione di PD-L1, ma in seguito sia stato ampliato, senza più fare questa selezione.

"Immunoterapie combinate che aggiungano la chemioterapia o altri farmaci ad atezolizumab potrebbero aumentare il numero di pazienti che beneficiano del trattamento” ha commentato la Emens, aggiungendo che quest’approccio è attualmente in fase di valutazione in alcuni studi clinici randomizzati.

L.A. Emens, et al. Long-term Clinical Outcomes and Biomarker Analyses of Atezolizumab Therapy for Patients With Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. A Phase 1 Study. JAMA Oncol. 2018;doi:10.1001/jamaoncol.2018.4224.
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