Avapritinib, promettente agente orale efficace in fase I contro la mastocitosi sistemica avanzata

Il trattamento con BLU-285 (noto anche come avapritinib) ha indotto un'attività clinicamente significativa in pazienti con una forma avanzata o aggressiva di mastocitosi sistemica (AMS), una rara malattia del sangue che trova origine nei mastociti. È quanto è emerso dai risultati di uno studio di fase I tuttora in corso, presentati durante la riunione annuale dell'ASH 2017, i quali hanno mostrato inoltre che l'agente era ben tollerato dai pazienti.

Il trattamento con BLU-285 (noto anche come avapritinib) ha indotto un'attività clinicamente significativa in pazienti con una forma avanzata o aggressiva di mastocitosi sistemica (AMS), una rara malattia del sangue che trova origine nei mastociti. È quanto è emerso dai risultati di uno studio di fase I tuttora in corso, presentati durante la riunione annuale dell'ASH 2017, i quali hanno mostrato inoltre che l'agente era ben tollerato dai pazienti.

Su 18 criteri misurabili nei pazienti, il 72% (n = 13) ha fatto registrare una risposta globale, tra cui 2 risposte complete e 8 parziali. Tre pazienti hanno mostrato un miglioramento clinico e 5 hanno presentato una malattia stabile. Infine, tutti i pazienti hanno conseguito il controllo della malattia. Di questi 18 pazienti, 17 rimangono in trattamento.

La mutazione KIT D816V e la midostaurina
I mastociti tipicamente aiutano a proteggere il corpo dalle infezioni, tuttavia la mastocitosi sistemica (MS) può verificarsi quando queste cellule iniziano a crescere in modo incontrollabile. La mutazione KIT D816V è un driver frequente di patologia per AMS, MS con neoplasie ematologiche associate (MS-AHN) e leucemia mastocitaria (MCL), tutte caratterizzate da sintomi debilitanti, maggiore disfunzione e danno d'organo e diminuzione della sopravvivenza globale. La mutazione si trova in circa il 90-95% dei pazienti con MS.

La midostaurina, un inibitore multichinasico orale con un ampio spettro inibitorio che include KIT D816V, è l'unico agente attualmente approvato per il trattamento di AMS. Sfortunatamente, i trattamenti esistenti per la malattia, compresa la midostaurina, sono limitati in termini di efficacia.

«La midostaurina sta finalmente prendendo piede» ha detto Daniel J. DeAngelo, docente di Medicina presso la Harvard Medical School e componente del “Programma per la leucemia nell’adulto” presso il Dana-Farber Cancer Institute di Boston. «Non è un agente banale da somministrare, ha un buon tasso di risposta, migliora i sintomi, ma non vediamo molte remissioni complete».

Il protocollo e i risultati della parte 1 dello studio
BLU-285 è stato specificamente progettato per trattare la MS come un inibitore orale altamente potente e specifico di KIT D816V. Nella parte 1 dello studio di fase I in corso, i ricercatori hanno puntato a stabilire una dose massima tollerata (DMT), una dose raccomandata per la fase II dello studio (RP2D) e la sicurezza. Gli obiettivi dello studio secondario includevano la farmacocinetica (PK) e l'attività preliminare antineoplastica dell'agente.

Su 32 pazienti - di cui 17 con ASM, 9 con MS-AHN, 3 con MCL e 3 con altre neoplasie ematologiche D816V-mutanti - il 70% ha ricevuto almeno una precedente terapia antineoplastica quali cladribina (n = 6), imatinib (n = 4), interferone-alfa (n = 4), midostaurina (n = 4) e 5-azacitidina (n = 3).

Sette coorti di pazienti hanno ricevuto BLU-285 una volta al giorno, con dosi comprese tra 30 e 400 mg, in un ciclo di 4 settimane dopo la parte 1/parte 2 del trial, uno studio 3+3 di aumento/espansione della dose. Questo processo in 2 parti ha incluso i seguenti passaggi:
  • la dose iniziava a 30 mg al giorno e aumentava gradualmente fino a raggiungere i 400 mg al giorno
  • i primi 3 pazienti arruolati hanno ricevuto una dose bassa del farmaco in studio e sono stati monitorati per gli effetti avversi;
  • se non venivano osservati eventi avversi, i tre pazienti successivi ricevevano una dose più elevata;
  • ciò è continuato fino all'arresto della dose escalation quando si sono verificati eventi avversi nel 30% dei pazienti trattati.
DeAngelo ha affermato che l'agente ha dimostrato un'attività clinica significativa in tutti i livelli di dose, comprese riduzioni rapide e durature del carico dei mastociti, da un carico mediano di 20 al basale a 5 nella risposta migliore e, in una frazione con allele mutante D816V, dal 4,5% al basale a 1,1% alla risposta migliore.

Queste riduzioni erano durature, incluse 7 che duravano da 1 anno o più, e avvenivano indipendentemente dal sottotipo AMS, dalla terapia precedente, dalle mutazioni concomitanti e dal performance status.

Da notare che 2 pazienti con MCL progrediti mentre erano trattati con midostaurina e 2 pazienti con AMS intolleranti alla midostaurina hanno avuto riduzioni del carico dei mastociti e tutti e quattro rimangono in terapia a 5, 12, 7 e 14 mesi, rispettivamente.

Gli eventi avversi più comuni (AE) di qualsiasi grado hanno incluso edema periorbitale (59%), fatigue (41%), edema periferico (34%), nausea (28%), anemia (28%), trombocitopenia (28%), dolore addominale (22%), diarrea (22%), infezione del tratto respiratorio (22%), vertigini (22%), mal di testa (22%) e neutropenia (13%).

Sedici pazienti hanno sperimentato AE correlati al trattamento di grado =/> 3, tra cui neutropenia (13%), anemia (7%) ed edema periorbitale (7%). Trenta dei 32 pazienti arruolati rimangono in trattamento, con una durata mediana di 9 mesi.

L’interruzione del trattamento che si è avuta in due pazienti non era causata da AE correlati al farmaco. I ricercatori hanno osservato una tossicità dose-limitante a 60 mg, ma la DMT non è stata raggiunta.

Le immediate ricadute cliniche e sullo sviluppo del farmaco
Sulla base di questi risultati, DeAngelo è fiducioso che il successo riscontrato con BLU-125 porterà a più diagnosi di MS. «BLU-285 ha rappresentato uno straordinario successo in termini di ottenimento di remissioni complete e parziali nella maggioranza dei pazienti» ha affermato.

«Così, mentre ciò evolve, avere agenti più mirati migliorerà l’outcome» ha proseguito. «Il secondo aspetto è che, una volta che si ha successo nei pazienti con le opzioni terapeutiche, allora si possono distinguere e diagnosticare più pazienti. È impressionante il numero di pazienti di nuova diagnosi che sono stati diagnosticati erroneamente in precedenza».

Sulla base del profilo di sicurezza, della PK e dell'attività antitumorale, i ricercatori hanno selezionato 300 mg come RP2D. A partire dal 27 novembre 2017, 7 pazienti sono stati arruolati nella parte 2 dello studio, progettata per valutare l'espansione della dose in ulteriori pazienti, compresi 15 con AMS, 15 con MS-AHN e 5 con MCL.

I ricercatori stanno attualmente pianificando uno studio di fase II progettato per valutare l'efficacia di una dose giornaliera di 300 mg BLU-285 in pazienti con AMS. Inoltre, DeAngelo ha detto che i ricercatori stanno valutando l'agente per il trattamento di MS indolenti e SM ‘smoldering’.

Sulla scorta di questi dati, l’azienda sviluppatrice del farmaco, Blueprint Medicines (BPMC), prevede di coinvolgere globalmente le autorità regolatorie nella prima metà del 2018 per ottenere input sui percorsi di registrazione di avapritinib in pazienti con MS avanzata e pazienti con MS indolente e smoldering.

In base al feedback normativo, la società prevede di avviare uno studio clinico che permetta la registrazione di avapritinib in pazienti con SM avanzata nella prima metà del 2018 e uno studio clinico proof-of-concept di avapritinib in pazienti con SM indolente e smoldering nella seconda metà del 2018.

Infine Blueprint Medicines continua ad arruolare i pazienti nella parte di espansione della sperimentazione clinica di fase i in corso in pazienti con SM avanzata con l'obiettivo di generare ulteriori dati nel 2018.

Giorgio Ottone

Riferimento bibliografico:
DeAngelo DJ, Quiery AT, Radia D, et al Clinical activity in a phase I study of blu-285, a potent, highly-selective inhibitor of kit D816V in advanced systemic mastocytosis (AdvSM). Presented at: ASH Annual Meeting and Exposition; Dec. 9-12, 2017; Atlanta. Abstract 2.
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