Avelumab attivo nel ca gastrico o della giunzione gastroesofagea

Oncologia-Ematologia

L'anticorpo sperimentale anti-PD-L1 avelumab ha dimostrato di avere attività clinica come terapia di seconda linea e terapia di mantenimento per i pazienti con un carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea inoperabile nello studio JAVELIN, un trial di fase Ib presentato al recente Gastrointestinal Cancers Symposium, a San Francisco.

L’anticorpo sperimentale anti-PD-L1 avelumab ha dimostrato di avere attività clinica come terapia di seconda linea e terapia di mantenimento per i pazienti con un carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea inoperabile nello studio JAVELIN, un trial di fase Ib presentato al recente Gastrointestinal Cancers Symposium, a San Francisco.

Tra i 55 pazienti trattati con avelumab come terapia di mantenimento dopo la chemioterapia di prima linea, uno ha mostrato una risposta completa e altri tre hanno avuto una risposta parziale, per cui la percentuale di risposta complessiva (ORR) è stata del 7,3%. Utilizzando avelumab in seconda linea si è ottenuta un’ORR del 15%. I casi di stabilizzazione della malattia sono stati il 47,3% quando avelumab è stato utilizzato come mantenimento e il 35% quando è stato utilizzato in seconda linea.

"Il trattamento con avelumab in pazienti con carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea si è associato a un profilo di sicurezza accettabile e ha mostrato di avere attività clinica, portando anche a una risposta completa tra i pazienti trattati con avelumab come mantenimento" concludono gli autori, coordinati da Hyun Cheol Chung, del Yonsei Cancer Center di Shinchon-Dong, nella Corea del Sud.

Chung e i colleghi hanno arruolato nello studio 20 pazienti la cui malattia era progredita dopo la chemioterapia di prima linea e 55 che non erano andati incontro a una progressione della malattia durante la terapia di prima linea. In entrambe le coorti, avelumab è stato somministrato alla dose di 10 mg/kg ogni 2 settimane e il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia, alla comparsa di una tossicità non tollerabile o all’eventuale abbandono dello studio da parte del paziente.

Gli endpoint primari del trial erano la sicurezza e la tollerabilità, mentre quelli secondari comprendevano la migliore risposta complessiva, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la valutazione dell'associazione tra l'espressione di PD-L1 (sulle cellule tumorali e sulle cellule del sistema immunitario) e la successiva attività clinica di avelumab.

I pazienti trattati in seconda linea e quelli trattati con avelumab come mantenimento avevano caratteristiche di base simili. L'età mediana era rispettivamente di 56 e 57 anni, il 75% e l’80% erano maschi e l'istologia non era specificata nel 60% e 65% dei pazienti.

Nel gruppo trattato con l’anticorpo in seconda linea si è osservata una risposta parziale in tre pazienti e una stabilizzazione della malattia in altri sette, per cui la percentuale di controllo della malattia è stata pari al 50%. Nel gruppo trattato con avelumab come mantenimento, ci sono state quattro risposte parziali e 26 pazienti hanno mostrato una stabilizzazione della malattia, con una percentuale di controllo della malattia del 54,5%.

Nove pazienti (di cui quattro trattati in seconda linea e cinque come mantenimento) hanno ottenuto una riduzione del tumore superiore al 30%. Queste risposte si sono avute in due pazienti con malattia HER2-positiva e in altri due con una stabilizzazione della malattia che non poteva essere considerata una risposta a causa della comparsa di una nuova lesione nelle Tac successive.

Le risposte sono state osservate sia in pazienti con tumori PD-L1-positivi sia in pazienti con tumori PD-L1-negativi.

Al momento dell'analisi, la durata mediana della risposta non era stata ancora raggiunta. Le risposte si sono avute entro 5-10 settimane dall'inizio del trattamento nella coorte trattata in seconda linea e nel giro di circa 5 settimane in tutti i pazienti che hanno risposto nella coorte trattata con la terapia di mantenimento. 

Nel gruppo trattato in seconda linea la PFS mediana è stata di 11,6 settimane. Dopo 24 settimane, il 19,3% dei pazienti era ancora vivo e non mostrava segni di progressione. Nel gruppo trattato con avelumab come mantenimento, invece, la PFS mediana è stata di 14,1 settimane e la PFS a 24 settimane del 34,0%. Nei pazienti con tumori PD-L1-positivi si è trovata una tendenza verso una PFS più lunga.

Il grado di espressione di PD-L1 era noto per 12 pazienti su 20 nella coorte trattata in seconda linea e 43 su 55 nella coorte trattata con l’anticorpo come mantenimento. Adottando un cut-off di espressione ≥1% sulle cellule tumorali, cinque pazienti (il 41,7%) nella coorte trattata in seconda linea e 15 (il 34,9%) in quella trattata come mantenimento risultavano avere tumori PD-L1-positivi. Alzando la soglia a un’espressione ≥5%, i pazienti con tumori PD-L1-positivi sono risultati rispettivamente il 16,7% e 16,3%, mentre aumentandola al 25% è risultato PD-L1-positivo solo il 16,7% dei pazienti della coorte trattata in seconda linea, mentre quelli della coorte trattata come mantenimento sono risultati tutti PD-L1-negativi.

Nei pazienti con un’espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali ≥5%, l’ORR nel gruppo trattato in seconda linea è stata del 50% (un paziente su due), mentre in quello trattato come mantenimento è stata del 14,3% (un paziente su sette). La PFS mediana non è stata raggiunta nel gruppo trattato in seconda linea ed è stata di 18 settimane nel gruppo trattato come mantenimento.

Nei pazienti con un’espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali ≥1%, l'ORR è stata rispettivamente del 20% e del 6,7%, mentre la PFS mediana è stata  rispettivamente di 36 settimane e 17,6 settimane.

Sul fronte della sicurezza, 47 dei 75 pazienti di entrambe le coorti (il 63%) hanno manifestato eventi avversi durante il trattamento. Gli eventi avversi riportati con maggiore frequenza (di qualsiasi grado) sono stati le reazioni correlate all'infusione (con un’incidenza del 16%), la nausea (9,3%), l’aumento degli enzimi epatici (9,3% sia per l’AST sia per l’ALT), l’affaticamento (8%), il vomito (8%), i brividi (8%) e il prurito (8%). L'unico evento avverso di grado 3/4 verificatosi in più di un paziente è stato l’affaticamento (2,7%).

"Le risposte sono state osservate sia nei pazienti con tumori PD-L1-positivi sia in quelli con tumori PD-L1-negativi, ma abbiamo osservato una tendenza che suggerisce che la positività a PD-L1 sia associata a una sopravvivenza libera da progressione a 12 settimane superiore nella popolazione trattata in seconda linea" scrivono gli autori.

Attualmente, sono già in corso o in programma altri studi clinici su avelumab in monoterapia o in combinazione con altri farmaci, in pazienti con carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea.

Per esempio, lo studio di fase III JAVELIN Gastric 300 sta attualmente arruolando partecipanti con carcinoma gastrico avanzato e confronterà avelumab più la migliore terapia di supporto con la chemioterapia scelta dal medico più la migliore terapia di supporto. L'endpoint primario del trial, che dovrebbe arruolare 330 partecipanti, è la sopravvivenza globale. Lo studio è stato avviato nel 2015 e dovrebbe concludersi nel  febbraio 2018.

A differenza dei due inibitori dei checkpoint immunitari attualmente approvati, nivolumab e pembrolizumab, avelumab ha come target il ligando di PD1, PD-L1, e inibisce quindi ’interazione tra PD 1 e PD-L1, lasciando intatto il pathway PD-1/PD-L2.

H.C. Chung, et al. Safety, PD-L1 expression, and clinical activity of avelumab (MSB0010718C), an anti-PD-L1 antibody, in patients with advanced gastric or gastroesophageal junction cancer. J Clin Oncol. 2016;34 (suppl 4S; abstr 167).
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