L’inibitore dell’angiogenesi axitinib potrebbe essere utile per il trattamento del carcinoma a cellule renali anche nei pazienti mai trattati in precedenza. A suggerirlo è uno studio randomizzato di fase II che sarà presentato al prossimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), nel quale l’antitumorale ha dimostrato una certa efficacia, con un’alta percentuale di risposte obiettive e una buona sopravvivenza libera da progressione (PFS), come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico, naive al trattamento.

Il farmaco, un inibitore potente e selettivo del recettore del VEGF, è attualmente approvato dall’Fda - ma non ancora dall’Ema - come trattamento di seconda linea nel carcinoma renale in fase avanzata.

Da notare che in questo nuovo studio gran parte del vantaggio si è concentrato nei pazienti con alti livelli ematici di axitinib, che ha una farmacocinetica notoriamente imprevedibile. Anche i pazienti in cui si è avuto un aumento sostanziale della pressione arteriosa diastolica hanno mostrato maggiori probabilità di ottenere una risposta obiettiva.

Il trial, coordinato da Brian Rini, della Cleveland Clinic di Cleveland (Ohio), ha coinvolto 203 pazienti e ha messo alla prova axitinib come trattamento di prima linea, utilizzando un disegno a tre bracci e testando anche un regime di titolazione della dose che potrebbe portare a concentrazioni ematiche terapeutiche del farmaco in una percentuale di pazienti superiore rispetto a quella che si otterrebbe con una dose fissa.

Normalmente, axitinib è somministrato a un dosaggio pari a 5 mg due volte al giorno, ma molti pazienti non riescono a raggiungere livelli ematici adeguati. In questo studio, la soglia è stata fissata a un’AUC a 24 ore di 300 ng • ora/ml.

Tutti i pazienti inizialmente sono stati trattati per 4 settimane con axitinib 5 mg due volte al giorno. Coloro che hanno mostrato per 2 settimane consecutive una pressione arteriosa inferiore o uguale a 90/150 mmHg, non hanno manifestato nessuna tossicità correlata al farmaco di grado superiore al 2, non hanno avuto bisogno di una riduzione del dosaggio e non prendevano più di due antipertensivi sono stati poi randomizzati e trattati con axitinib a dosi fino a 10 mg due volte al giorno (braccio A) oppure placebo (braccio B) in cieco. I pazienti che non soddisfacevano tali requisiti hanno continuato il trattamento con il farmaco a dosaggio fisso (C braccio).

Nel loro poster, gli autori riportano i dati relativi ai 112 pazienti dei bracci A e B combinati e, separatamente, quelli relativi ai 91 pazienti del braccio C.

Nei bracci A + B, la percentuale di risposta obiettiva (ORR, endpoint primario dello studio) è stata pari al 40,2%, mentre la PFS mediana è risultata di 13,7 mesi. Nel braccio C, invece, l’ORR è stata del 56,0% e la PFS pari a 12,2 mesi (8,6-16,7).

Sono buoni risultati per la malattia metastatica e i dati, scrivono i ricercatori, suggeriscono che l'efficacia sia ancora migliore nei pazienti con alti livelli di esposizione al farmaco. Infatti, nei 27 pazienti con livelli di esposizione superiori alla soglia terapeutica (AUC24 ≥300 ng•• ora /ml) il giorno 15 del periodo di run-in, l’ORR è stata del 59% e la PFS mediana di 13,9 mesi, mentre nei 25 con livelli ematici subterapeutici di axitinib si sono ottenute un’ORR del 48% e una PFS mediana di 8,3 mesi.

Inoltre, i pazienti nei quali si è avuto un aumento della pressione arteriosa diastolica di almeno 15 mmHg hanno mostrato ORR migliori rispetto agli altri: 61% contro 53%.

I ricercatori scrivono perciò nelle conclusioni del lavoro che i risultati preliminari suggeriscono come un’alta esposizione al farmaco e un aumento della diastolica superiore ai 15 mmHg "potrebbero essere associati ad outcome migliori”. Tuttavia, non è chiaro se lo schema di titolazione della dose abbia migliorato la risposta o la sopravvivenza.

B. Rini, et al. Axitinib for first-line metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Overall efficacy and pharmacokinetic (PK) analyses from a randomized phase II study. ASCO 2012; abstract 4503.
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