Axitinib,  un inibitore orale selettivo dei recettori 1,2,3 del fattore di crescita vasculo-endoteliale, già approvato come terapia di seconda linea nel carcinoma a cellule renali, ha mostrato di inibire la mutazione T315I di BCR-ABL in pazienti con leucemia mieloide cronica e leucemia linfatica acuta a cellule B cromosoma Philadelphia positiva. La mutazione rende le malattie resistenti agli attuali trattamenti e il farmaco potrebbe quindi offrire nuove speranze nella terapia di questi pazienti. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Nature.

Anche se lo studio era orientato alla sola ricerca di base, i risultati hanno mostrato che un paziente portatore della mutazione T315I di BCR-ABL era stato trattato con successo con axitinib dopo aver mostrato una progressione della malattia a seguito delle terapie attuali disponibili. Ora, sono in previsione studi clinici per valutare il farmaco in questi soggetti.

I ricercatori hanno analizzato le cellule tumorali ex vivo di pazienti con leucemia mieloide cronica o leucemia linfatica acuta a cellule B cromosoma Philadelphia positiva portatori della mutazione T315I di BCR-ABL che avevano sviluppato resistenza ai trattamenti attualmente disponibili per le patologie. Utilizzando un test di sensibilità e resistenza sviluppato presso l’Institute for Molecular Medicine Finland (FIMM) dell’Università di Helsinki, gli esperti hanno valutato la risposta di crescita delle cellule a 252 farmaci, di cui 125 già approvati e 127 in fase di sperimentazione.
La crescita delle cellule tumorali non era inibita da imatinib, nilotinib e dasatinib, ma lo era con ponatinib e con altre molecole che andavano a colpire molecole a valle del signalling BCR-ABL. La vera sorpresa, affermano i ricercatori, è stata osservare un’inibizione della crescita delle cellule con axitinib, un inibitore di VEGFR.

Inoltre, l’inibizione dell’attività chinasica della mutazione T315I è stata osservata con una concentrazione di axitinib molto ridotta, pari a 100 picomolare. L’inibizione di BCR-ABL wild type, invece, ovvero senza la mutazione, è stata osservata con una concentrazione molto più elevata del farmaco (3.800 picomolare), il che suggerisce un’azione specifica contro la proteina mutata.
Successivamente gli esperti hanno condotto le analisi precliniche per validare i propri risultati. Hanno esaminato l’attività biochimica di BCR-ABL1 e la proliferazione cellulare in ceppi di cellule murine chiamate pro-B Ba/F3 dopo che BRC-ABL1 wild type o con la mutazione T3151 erano stati introdotti nelle cellule tramite transfezione.

Anche in questo caso, le cellule con il gene mutato erano inibite da axitinib in modo dose dipendente, ma allo stesso modo di ponatinib.
Successivamente, gli esperti hanno prelevato cellule da pazienti con leucemia mieloide cronica, due senza la mutazione e tre con la mutazione. Anche in questo caso, la crescita delle cellule con la mutazione è stata inibita maggiormente con axitinib rispetto alle cellule sane o alle cellule di pazienti con leucemia mieloide acuta.

L’osservazione ex vivo delle cellule di un paziente ha mostrato un’inibizione della crescita con axitinib. Questo pazienti, che aveva fallito le terapie precedenti, è stato trattato con axitinib (5 mg due volte al giorno) per due settimane e ha mostrato una rapida clearance delle cellule con la mutazione T315I.
Andando ad analizzare la struttura del farmaco, gli esperti hanno osservato che axitinib si lega in modo più stretto e con siti di legame differenti rispetto a imatinib e dasatinib a BCR-ABL. Inoltre, il farmaco lega ABL1 wild type nella sua conformazione inattiva allo stesso modo di come lega VEGFR. Al contrario, il complesso axitinib-ABL1 mutato ha una conformazione attiva o aperta.

“Questi risultati dimostrano che axitinib potrebbe rappresentare una nuova strategia terapeutica efficace per la terapia dei pazienti con leucemia mieloide cronica e mutazione T315I di BCR-ABL. Siccome il farmaco è già approvato per il trattamento del carcinoma a cellule renali e la sua sicurezza è stata già valutata in diversi studi, il farmaco potrebbe ricevere la fast track anche per questa indicazione”, spiegano i ricercatori.

Krister Wennerberg et al., Axitinib effectively inhibits BCR-ABL1(T315I) with a distinct binding conformation, Nature  doi:10.1038/nature14119