Beta-talassemia, indipendenza dalle trasfusioni prolungata con la terapia genica beti-cel. #EHA2020

Oncologia-Ematologia

I pazienti pediatrici, adolescenti e adulti con beta-talassemia trasfusione-dipendente (TDT) e una ampia serie di genotipi raggiungono e mantengono l'indipendenza dalle trasfusioni, con livelli di emoglobina (Hb) significativamente migliorati (≥10,5 g/dl) a seguito del trattamento con la terapia genica betibeglogene autotemcel (beti-cel; noto anche come LentiGlobin).

I pazienti pediatrici, adolescenti e adulti con beta-talassemia trasfusione-dipendente (TDT) e una ampia serie di genotipi raggiungono e mantengono l’indipendenza dalle trasfusioni, con livelli di emoglobina (Hb) significativamente migliorati (≥10,5 g/dl) a seguito del trattamento con la terapia genica betibeglogene autotemcel (beti-cel; noto anche come LentiGlobin).

Lo dimostrano i nuovi dati derivanti dagli studi di fase 3 Northstar-2 (HGB-207) e Northstar-3 (HGB-212), presentati al convegno annuale della European Hematology Association (EHA), che quest’anno si è tenuto in modalità virtuale a causa dell’emergenza Covid-19.

La TDT è una malattia genetica grave causata da mutazioni del gene della β-globina a causa delle quali la produzione di emoglobina adulta (HbA) è ridotta o addirittura assente. Per sopravvivere, le persone affette da TDT sono costrette a sottoporsi a trasfusioni croniche di sangue per tutta la vita, al fine di mantenere livelli di emoglobina adeguati e contrastare l’anemia. Tali trasfusioni comportano un inevitabile sovraccarico di ferro che, se non trattato con terapia chelante per rimuoverne l’eccesso dall’organismo, si accompagna a un progressivo danno in numerosi organi.

«I pazienti con TDT producono una quantità insufficiente di emoglobina, tanto che la loro sopravvivenza è legata a trasfusioni croniche; ciò significa sottoporsi a continue visite in ospedale e dover assumere farmaci per prevenire il danno dovuto al sovraccarico di ferro legato alle trasfusioni. Questa circostanza finisce per rendere sfidante la gestione quotidiana della patologia» ha commentato l’autore principale dello studio Northstar-2, Franco Locatelli, Professore Ordinario di Pediatria all’Università “La Sapienza” di Roma e Direttore del Dipartimento di Oncoematologia e Terapia Cellulare e Genica dell'Ospedale Bambino Gesù di Roma. «I dati presentati, che mostrano come i pazienti siano liberi dalle trasfusioni e mantengano livelli di emoglobina pressoché normali dopo il trattamento con beti-cel, rappresentano un risultato di grande prospettiva per chi convive con la TDT».

«I pazienti trasfusione-dipendenti sono costretti a recarsi in ospedale per eseguire le trasfusioni all’incirca ogni 20 giorni. Raggiungere l’indipendenza dalle trasfusioni cambierebbe sicuramente la loro qualità di vita, anche perché si riducono le altre possibili complicanze dovute al sovraccarico di ferro associato alle trasfusioni» ha ribadito Gianluca Forni, Direttore del Centro della Microcitemia e delle Anemie Congenite dell'E.O. Ospedali Galliera di Genova e Presidente della Società Italiana Talassemia ed Emoglobinopatie (SITE).

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Lo studio Northstar-2 (HGB-207)

I punti chiave dello studio HGB-207
Patologia
Beta-talassemia
Tipo di studio
Studio di fase 3
Popolazione analizzata
Pazienti con beta-talassemia trasfusione-dipendente e genotipo non-β0/β0
N. di pazienti analizzati
23
Trattamento valutato
Terapia genica beti-cel (LentiGlobin)
Risultati principali
L'89% dei pazienti ha raggiunto la trasfusione-indipendenza, con un valore medio ponderato di Hb totale pari a 11,9 g/dl
Messaggio chiave
La terapia genica migliora la qualità di vita dei pazienti, prolungando la durata dell’indipendenza dalle trasfusioni e riducendo le complicanze dovute al sovraccarico di ferro.

Al 3 marzo 2020, tutti i 23 pazienti dello studio HGB-207 erano stati trattati ed erano stati seguiti per una media di 19,4 mesi (min-max: 12,3 - 31,4). L'età dei partecipanti era compresa tra 4 e 34 anni. Solo 19 sono risultati valutabili per la trasfusione indipendenza al momento dell’analisi; i rimanenti quattro, invece, non avevano ancora un follow-up sufficiente per poter essere valutati.

Indipendenza trasfusionale quasi nel 90% dei casi e miglioramento dei valori del ferro
L'89% dei pazienti valutabili (17 su 19) ha raggiunto l'indipendenza trasfusionale, che era l’endpoint primario del trial, con un valore medio ponderato di Hb pari a 11,9 g/dl (min-max: 9,4-12,9 g/dl). Questi 17 pazienti precedentemente necessitavano di una media di 17,5 trasfusioni all'anno (min-max: 11,5-37).

Inoltre, si sono osservati miglioramenti nei livelli di ferro, misurati in base ai valori di ferritina sierica e ai livelli di epcidina (un ormone peptidico coinvolto nel deposito e nell'omeostasi del ferro), e si è registrata una tendenza verso una migliore gestione del sovraccarico di ferro. Oltre metà dei pazienti, infatti, ha interrotto la terapia chelante, necessaria per ridurre l'eccesso di ferro causato dalle trasfusioni croniche di sangue. Sette pazienti su 23 hanno iniziato a ricorrere alla flebotomia per ridurre il ferro in eccesso.

Miglioramento della produzione anomala di globuli rossi
Nei pazienti che hanno raggiunto la trasfusione indipendenza e arrivati a 12 mesi di follow-up, si è osservato anche un miglioramento della diseritropoiesi e della produzione anomala di globuli rossi.

I pazienti trasfusione-indipendenti hanno dimostrato un miglioramento della popolazione cellulare del midollo osseo e del rapporto mieloide-eritroide, indici di una ripresa della funzione del midollo osseo e di una tendenza alla normalizzazione dei recettori solubili della transferrina e della conta dei reticolociti, che sono marker della distruzione precoce dei globuli rossi. Tali effetti dimostrano il potenziale di beti-cel nel modificare la storia naturale della malattia dei pazienti affetti da TDT.

Lo studio Northstar-3 (HGB-212)

I punti chiave dello studio HGB-212
Patologia
Beta-talassemia
Tipo di studio
Studio di fase 3
Popolazione analizzata
Pazienti con β-talassemia trasfusione-dipendente e genotipo β00, β0/ β+IVS1-110, mutazione omozigote IVS-1-1-110
N. di pazienti analizzati
15
Trattamento valutato
Terapia genica beti-cel (LentiGlobin)
Risultati principali
L’85% dei pazienti è rimasto indipendente dalle trasfusioni per almeno 7 mesi
Messaggio chiave
La terapia genica migliora la qualità di vita dei pazienti, prolungando la durata dell’indipendenza dalle trasfusioni e riducendo le complicanze dovute al sovraccarico di ferro

Al 3 marzo 2020, 15 pazienti (9 con genotipo β0/β0, tre con genotipo β0/ β+IVS1-110 e tre con mutazione omozigote IVS-1-1-110) erano stati trattati e avevano raggiunto un follow-up mediano di 14,4 mesi (min-max: 1,1-24,0 mesi). L'età mediana dei partecipanti al momento dell'arruolamento era di 15 anni (min-max: 4-33 anni).

«La popolazione analizzata in questo studio è diversa da quella dello studio HGB-207, più difficile da trattare» ha osservato Forni.

Indipendenza trasfusionale nel 75% dei casi e miglioramento dei valori del ferro
Il 75% dei pazienti valutabili (sei su otto) ha raggiunto l’indipendenza dalle trasfusioni, con valori medi ponderati di Hb totale pari a 11,5 g/dl (min-max: 9,5 - 13,5 g/dl) nel periodo dell’indipendenza dalle trasfusioni, e al momento del cutoff dei dati l’aveva mantenuta per una media di 13,6 mesi (min-max: 12,2- 21,2 mesi).

Sempre al momento del cutoff dei dati, l'85% dei pazienti (11 su 13), con un follow-up di almeno 7 mesi, non avevano fatto alcuna trasfusione per più di 7 mesi. Tali pazienti precedentemente necessitavano di una media di 18,5 trasfusioni l’anno (min-max: 11,0-39,5 trasfusioni l'anno). All’ultima visita, in questi pazienti la HbAT87Q derivata dalla terapia genica ha permesso di arrivare a valori di Hb totale compresi tra 8,8 e 14,0 g/dl.

Risultati di sicurezza di beti-cel 
Gli eventi avversi non severi osservati durante gli studi HGB-207 e HGB-212 e ritenuti associati o presumibilmente riconducibili a beti-cel sono stati: tachicardia, dolore addominale, dolore agli arti, leucopenia, neutropenia e trombocitopenia.

Un evento avverso severo, un caso di trombocitopenia protratta, è stato ritenuto potenzialmente associato a beti-cel.

Gli eventi avversi severi post-infusione verificatisi in almeno due pazienti sono stati tre casi di malattia epatica veno-occlusiva e due di trombocitopenia, nello studio HGB-207, e due casi di piressia nello studio HGB-212.

Ulteriori eventi avversi osservati negli studi clinici sono risultati coerenti con gli effetti collaterali noti associati alla mobilizzazione delle cellule staminali emopoietiche e al condizionamento mieloablativo con busulfano, inclusi gli eventi avversi severi di malattia veno-occlusiva.

In entrambi gli studi non si è verificato nessun decesso, nessun fallimento del trapianto, nessun caso di lentivirus competente per la replicazione vettore-mediata o dominanza clonale e nessun caso di leucemia o linfoma.

«In questi due studi la sicurezza della terapia genica è stata ottima. Ci troviamo di fronte a pazienti con un sovraccarico di ferro legato al regime trasfusionale cronico, che presentano quindi una compromissione sia a livello del cuore sia a livello del fegato. Il regime mieloablativo basato sull’impiego del solo busulfano è stato ben tollerato pressoché in tutti i casi, anche dal punto di vista dell’attecchimento dei neutrofili e delle piastrine, che si è osservato entro tempi accettabili, in linea con quelli attesi per questo tipo di trattamento» ha commentato Marco Zecca, Direttore dell’UOC di Oncoematologia Pediatrica della Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo di Pavia e Presidente dell’Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica (AIEOP).

«Altri eventi avversi gravi, come episodi febbrili e stomatite, rientrano nella normale pratica clinica per una terapia mieloablativa. Inoltre, non sono stati osservati eventi inattesi, a testimonianza del fatto che un regime mieloablativo con busulfano viene tollerato bene anche nei pazienti affetti da beta-talassemia trasfusione-dipendente» ha concluso l’esperto.

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La terapia genica beti-cel
Beti-cel è una terapia genica sperimentale in fase di studio come potenziale trattamento per la TDT, ma anche per l’anemia falciforme.

Beti-cel è una terapia genica una tantum autologa mirata contro la causa genetica all’origine della TDT e sviluppata in modo da aggiungere copie funzionali di una forma modificata del gene della β-globina (gene della βA-T87Q globina) nelle cellule staminali ematopoietiche del paziente. Ciò elimina la necessità di ricorrere alle cellule staminali ematopoietiche di un donatore, come avviene nel trapianto allogenico di cellule staminali. Una volta introdotto nelle cellule il gene della βA-T87Q globina, il paziente è potenzialmente in grado di produrre HbAT87Q, un’emoglobina derivata dalla terapia genica, a livelli tali da eliminare o ridurre significativamente la necessità di trasfusioni.

Dal punto di vista regolatorio, la Commissione europea ha concesso l'autorizzazione condizionale all'immissione in commercio di beti-cel, per pazienti di età pari o superiore a 12 anni affetti da TDT e con genotipo non-β0/β0, per i quali il trapianto di cellule staminali ematopoietiche sia appropriato, ma non sia disponibile un donatore familiare di cellule staminali HLA-compatibile. Il 28 Aprile 2020, l’Agenzia europea per i medicinali (Ema) ha rinnovato l’autorizzazione condizionale all’immissione in commercio di beti-cel, grazie ai dati relativi a 32 pazienti trattati con il prodotto, fra cui tre pazienti per i quali il follow-up arriva ormai fino a 5 anni.

E. Yannaki, et al. Betibeglogene autotemcel (LentiGlobin) in patients with transfusion-dependent β-thalassemia and β0/β0, b+ivs-i-110/b+ivs-i-110, or β0/b+ivs-i-110 genotypes: updated results from the HGB-212 study. EHA 2020; abstract EP1494.
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J.B. Porter, et al. Improvement in erythropoiesis in patients with transfusion-dependent β -thalassemia following treatment with betibeglogene autotemcel (LentiGlobin for β -thalassemia) in the phase 3 HGB -207 study. EHA 2020; abstract S296.
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