Beta talassemia, meno trasfusioni con luspatercept, capostipite degli agenti di maturazione eritroide

Al congresso americano di ematologia (ASH) sono stati annunciati i risultati di uno studio pivotal di fase 3, lo studio BELIEVE, condotto per la valutazione della sicurezza ed efficacia di luspatercept nel trattamento dei pazienti adulti affetti da anemia associata alla beta talassemia che necessitano di trasfusioni periodiche di eritrociti.

Il trattamento con luspatercept permette di ottenere riduzioni significative del fabbisogno di trasfusioni dei globuli rossi nei pazienti adulti affetti da beta-talassemia trasfusione-dipendente. È questo il risultato chiave dello studio registrativo di fase 3 BELIEVE, appena presentato al congresso della Società americana di ematologia (ASH), a San Diego, da Maria Domenica Cappellini, Ordinario di medicina interna all’Università degli Studi di Milano.

Luspatercept è risultato anche generalmente ben tollerato in questa popolazione di pazienti.
«Attualmente lo standard di cura per aiutare i pazienti beta-talassemici a gestire l'anemia che li colpisce consiste in trasfusioni periodiche di eritrociti da effettuare per tutta la vita e che, nel tempo, possono comportare sovraccarico di ferro e comorbidità potenzialmente letali» ha spiegato Cappellini. «Questi risultati dello studio BELIEVE sono estremamente interessanti in quanto suggeriscono che luspatercept possa aiutare i pazienti a ridurre la dipendenza dalle trasfusioni di eritrociti».

Lo studio BELIEVE
BELIEVE è uno studio multicentrico internazionale randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, nel quale si è confrontato luspatercept associato alla miglior terapia di supporto (Best Supportive Care, BSC) con un placebo più la BSC in pazienti adulti beta-talassemici (età media 30 anni in entrambi i bracci di trattamento) che necessitavano di trasfusioni periodiche di eritrociti, arruolati presso 65 centri di 15 Paesi.

Lo studio ha coinvolto 336 pazienti, assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con luspatercept 1 mg/kg (aumentabile fino a 1,25 mg/kg) più BSC o un placebo più BSC ogni 3 settimane, per un massimo di 48 settimane.

La miglior terapia di supporto era definita come una terapia a base di trasfusioni di eritrociti e di chelazione del ferro, per mantenere stabile il livello di emoglobina rispetto al valore basale in ciascun paziente.

Dopo l’unblinding e la valutazione da parte di un comitato indipendente per il monitoraggio della sicurezza dei dati è stato autorizzato Il passaggio al gruppo trattato con luspatercept e il follow-up dei pazienti trattati con luspatercept più BSC durerà fino a 3 anni.

Endpoint primario: la risposta eritroide
L’endpoint primario era rappresentato dalla risposta eritroide, definita come una riduzione di almeno il 33% del fabbisogno di trasfusioni di eritrociti (con una riduzione di almeno 2 unità di eritrociti) nelle settimane dalla 13 alla 24 rispetto al valore basale, riferito al fabbisogno trasfusionale nelle 12 settimane precedenti la randomizzazione.

Oltre alla valutazione della risposta eritroide, il trial comprendeva anche endpoint secondari tra cui una riduzione almeno del 33% rispetto al valore basale del fabbisogno di trasfusioni di eritrociti nelle settimane dalla 37 alla 48, una riduzione almeno del 50% del fabbisogno di trasfusioni nelle settimane dalla 13 alla 24, una riduzione almeno del 50% del fabbisogno di trasfusioni nelle settimane dalla 37 alla 48 e la variazione media del fabbisogno trasfusionale nelle settimane dalle 13 alla 24.

I pazienti erano stati trattati con una mediana di sei unita di globuli rossi nelle 12 settimane prima del trattamento e il 58% in ciascun braccio era stato sottoposto a splenectomia.

Minore dipendenza dalle trasfusioni di eritrociti con luspatercept
«Lo studio BELIEVE ha centrato sia il suo obiettivo primario, con una differenza statisticamente molto elevata a favore del braccio trattato con luspatercept, sia gli obiettivi secondari» ha affermato Cappellini.

Infatti, i pazienti che hanno raggiunto la risposta eritroide sono stati significativamente più numerosi nel braccio trattato con luspatercept rispetto al braccio di controllo: 21,4% contro 4,5% (OR 5,79; P < 0,0001).

Un risultato analogo si è ottenuto riguardo alla quota di pazienti che hanno raggiunto una riduzione almeno del 33% rispetto basale del fabbisogno di trasfusioni di eritrociti nelle settimane dalla 37 alla 48: rispettivamente 19,6% contro 3,6% (P < 0,0001).

La differenza tra il braccio luspatercept e il braccio placebo riguardo alla variazione media rispetto al basale del fabbisogno trasfusionale nelle settimane 13-24 è risultata di 1,35 unità di eritrociti in meno nel braccio trattato col farmaco sperimentale.

I ricercatori hanno osservato differenze statisticamente significative a favore del braccio trattato con luspatercept anche per tutti gli altri endpoint relativi alla riduzione del fabbisogno trasfusionale.

«Per un paziente affetto da beta-talassemia, che deve sottoporsi a un regime trasfusionale e, di conseguenza, a una terapia ferro-chelante continuativi, la possibilità di ridurre il fabbisogno di trasfusioni con un farmaco come luspatercept che si somministrato sottocute ogni 3 settimane, credo possa avere un impatto enorme, non solo sulla malattia, ma anche sulla qualità di vita dei pazienti» ha commentato Cappellini.

Profilo di sicurezza e tollerabilità in linea con i dati della fase 2
Gli eventi avversi osservati nello studio sono risultati generalmente in linea con quelli riportati in precedenza durante la fase 2.

Gli eventi avversi di grado 3/4 registrati durante la terapia hanno avuto un’incidenza del 29,1% nei pazienti trattati con luspatercept e del 15,6% nei controlli, mentre gli eventi avversi gravi un’incidenza rispettivamente del 15,2% e 5,5%. Tuttavia, l’incidenza degli eventi avversi registrati durante la terapia che hanno costretto a posticipare le somministrazioni o ridurre il dosaggio è risultata simile nei due gruppi.

Inoltre, nessun paziente trattato con luspatercept è deceduto a seguito di un evento avverso manifestatosi durante il trattamento, mentre uno del gruppo placebo è deceduto a causa di una colecistite acuta (0,9%).

«Questi risultati dello studio BELIEVE aumentano la fiducia che riponiamo in luspatercept, che potrebbe diventare una nuova e importante opzione terapeutica per i pazienti con beta-talassemia», ha dichiarato Habib Dable, Presidente e Chief Executive Officer di Acceleron, l’azienda che sta sviluppando luspatercept assieme a Celgene. «Il nostro obiettivo ora è collaborare con le autorità sanitarie per garantire l'accesso a luspatercept, nel minor tempo possibile, a questa popolazione di pazienti con bisogni clinici non adeguatamente soddisfatti».

Luspatercept al momento non è approvato in nessun Paese e per nessuna indicazione. Le due società stanno programmando la presentazione della richiesta di autorizzazione alle autorità regolatorie negli Stati Uniti e in Europa nella prima metà del 2019.

Che cos’è luspatercept e come agisce
Luspatercept è il capostipite della classe degli agenti della maturazione eritroide (EMA), che si ritiene regolino la maturazione degli eritrociti in fase avanzata. Il farmaco è una forma modificata del recettore dell'activina di tipo IIB, una proteina che riveste un ruolo fondamentale nel processo di formazione di nuovi globuli rossi (eritropoiesi). Luspatercept agisce intrappolando i ligandi dell’activina e del recettore del TGF-beta, e bloccando, in tal modo, la trasduzione dei segnali TGF-mediati e activina-mediati.

In questo modo, contribuisce al ripristino della maturazione delle cellule ematopoietiche e alla produzione dei globuli rossi. Studi clinici di fase 3 hanno valutato la sicurezza e l'efficacia di luspatercept nei pazienti con sindromi mielodisplastiche (studio MEDALIST) e nei pazienti beta talassemici (studio BELIEVE). Attualmente sono in corso lo studio COMMANDS, un trial di fase 3 in pazienti con sindromi mielodisplastiche a basso rischio in prima linea, lo studio BEYOND, un trial di fase 2 in pazienti con beta talassemia non trasfusione-dipendente e, infine, uno studio di fase 2 in pazienti con mielofibrosi.

M.D. Cappellini, et al. The Believe Trial: Results of a Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Luspatercept in Adult Beta-Thalassemia Patients Who Require Regular Red Blood Cell (RBC) Transfusions. ASH 2018; abstract 163.
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