Beta-talassemia, terapia genica elimina il bisogno di trasfusioni in alcuni pazienti

Sono stati da poco pubblicati sul New England Journal of Medicine i risultati ad interim di due studi di fase I e II della durata di 2 anni (Northstar-204 e Northstar-205) che mostrano come una terapia genica che sfrutta come vettore un lentivirus abbia ridotto o eliminato del tutto la necessità di ricorrere a trasfusioni di sangue in pazienti con la forma più grave di beta-talassemia, quella trasfusione-dipendente. La terapia genica, chiamata LentiGlobin™, è sviluppata dalla biotech statunitense Bluebird Bio.

Sono stati da poco pubblicati sul New England Journal of Medicine i risultati ad interim di due studi di fase I e II della durata di 2 anni (Northstar-204 e Northstar-205) che mostrano come una terapia genica che sfrutta come vettore un lentivirus abbia ridotto o eliminato del tutto la necessità di ricorrere a trasfusioni di sangue in pazienti con la forma più grave di beta-talassemia, quella trasfusione-dipendente. La terapia genica, chiamata LentiGlobin™, è sviluppata dalla biotech statunitense Bluebird Bio.

La talassemia trasfusione-dipendente è una grave malattia genetica caratterizzata da una produzione molto ridotta, o addirittura assente, di emoglobina, che si traduce in una produzione inefficace di globuli rossi e, di conseguenza, può portare a un’anemia grave.

I pazienti che ne sono affetti necessitano per sopravvivere ed evitare gravi complicanze di regolari trasfusioni di sangue, che finiscono per portare a un sovraccarico di ferro il quale può causare un danno multiorgano e abbreviare la vita dei malati, rendendo necessaria anche una terapia ferro-chelante cronica.

Attualmente, il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche è l’unico trattamento che permette di agire sulla causa genetica alla base della malattia, ma si può praticare solo in rari casi e comporta comunque gravi rischi.

Risultati sui primi 22 pazienti
Sul New England sono stati pubblicati i risultati relativi a 22 pazienti affetti da beta-talassemia trasfusione-dipendente di età compresa tra 12 e 35 anni, sottoposti a un trattamento una tantum con la terapia genica LentiGlobin™. I ricercatori hanno innanzitutto prelevato dal sangue di ogni paziente delle cellule staminali ematopoietiche e le hanno poi trasdotte con il vettore lentivirale nel quale avevano inserito un gene funzionale della beta-globina umana. Le cellule così modificate geneticamente sono state poi reinfuse nei pazienti, sottoposti nel frattempo a un condizionamento mieloablativo con busulfan.

Gli investigatori hanno seguito i pazienti per almeno 2 anni, valutando l’efficacia del trattamento sulla base della variazione dei livelli di emoglobina, la necessità di trasfusioni e il numero medio delle copie virali. Inoltre, i pazienti sono stati sottoposti a uno stretto follow-up per monitorare gli effetti indesiderati e valutare l’integrazione del vettore e i livelli di lentivirus replicazione-competenti.

A distanza di 26 mesi dal trattamento con LentiGlobin™, 15 pazienti su 22 non avevano più bisogno di trasfusioni. La maggior parte dei restanti sette pazienti aveva una forma più grave della malattia, con genotipo beta0-beta0; di questi 9 soggetti, sei avevano ancora bisogno di trasfusioni, ma hanno comunque mostrato una riduzione del bisogno trasfusionale, con una diminuzione mediana del volume trasfusionale del 73%, mentre tre hanno potuto eliminarle.

Gli effetti collaterali riportati sono stati quelli tipici del trapianto autologo di cellule staminali e non correlati alla terapia genica utilizzata.

Dati molto incoraggianti
Anche se i ricercatori sono molto cauti nel non parlare di ‘guarigione’, i risultati sono molto incoraggianti e confermano la posizione di vantaggio di Bluebird Bio rispetto ad altre biotech nelle quali si stanno sviluppando terapie che potrebbero trasformare il trattamento delle malattie genetiche.

"Questi dati provvisori dimostrano le possibilità della terapia genica LentiGlobin™ di agire sulla causa genetica della talassemia trasfusione-dipendente e di aumentare la produzione di globuli rossi funzionali" ha affermato Dave Davidson, chief medical officer di Bluebird Bio, in una nota.

"Quasi tutti i pazienti con il genotipo non-beta0-beta0 (12 su 13, ndr) non hanno più avuto bisogno di trasfusioni e, soprattutto, molti di questi pazienti hanno raggiunto livelli di emoglobina normali o quasi normali e hanno mantenuto tali livelli durante lo studio. Speriamo ora che il processo di produzione migliorato implementato nei nostri studi cardine in corso sulla terapia LentiGlobin™ si tradurrà in un'ulteriore normalizzazione dei livelli di emoglobina totale in tutti i genotipi" ha aggiunto il manager.

Margini di miglioramento
“C’è ancora margine di miglioramento, perché vorremmo riuscire a eliminare la dipendenza dalle trasfusioni anche nei pazienti con la forma più grave della malattia e ci sono buone speranze grazie alle modifiche del protocollo introdotte nei nostro studi di fase III” ha detto uno dei due autori principali dello studio, Philippe Leboulch, della Harvard University di Boston.

Nello sviluppo della sua terapia genica per la beta-talassemia Bluebird Bio ha dovuto superare un ostacolo nel 2015, quando si è visto che la prima versione del trattamento non funzionava allo stesso modo in tutti i pazienti. Questo ha portato a modificare il processo di produzione, al fine di aumentare il numero di numero di copie del vettore prodotte e il numero di cellule positive al vettore lentivirale (LVV +), nella speranza di rendere le risposte più consistenti.

L’azienda ha reso noto di voler presentare domanda di approvazione di LentiGlobin™ nell’Unione europea quest'anno e di stare continuando a lavorare a stretto contatto con i ricercatori e le autorità regolatorie per completare i suoi studi e rendere disponibile ai pazienti questa importante opzione terapeutica il prima possibile.

Bluebird Bio non è, attualmente, l'unica biotech che punta alla cura di malattie ematologiche con la terapia genica. Vertex Pharmaceuticals ha siglato una partnership di ricerca da 105 milioni di dollari con CRISPR Therapeutics nel 2015 e recentemente ha ottenuto un brevetto per una terapia contro la beta-talassemia e l'anemia falciforme, la prima terapia basata sulla tecnologia CRISPR frutto di quest’accordo.

Alessandra Terzaghi
A.A. Thompson, et al. Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia. New Engl J Med. 2018; 378:1479-1493; doi: 10.1056/NEJMoa1705342.
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