Biopsia liquida, efficacia simile a quella della biopsia tradizionale

Oncologia-Ematologia

La biopsia liquida ha permesso di identificare alterazioni genomiche in pazienti con tumori solidi avanzati con una percentuale di successo simile a quella della biopsia tumorale tradizionale, stando ai dati di un ampio studio (il pi¨ ampio eseguito ad oggi su questa materia) presentati di recente a Chicago al convegno annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO).

La biopsia liquida ha permesso di identificare alterazioni genomiche in pazienti con tumori solidi avanzati con una percentuale di successo simile a quella della biopsia tumorale tradizionale, stando ai dati di un ampio studio (il più ampio eseguito ad oggi su questa materia) presentati di recente a Chicago al convegno annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

I risultati evidenziano che le informazioni raccolte attraverso la biopsia liquida potrebbero essere utilizzate fattivamente per aiutare a scegliere il trattamento durante il processo decisionale.

"C'è una reale necessità di migliorare la determinazione completa del profilo genetico del tumore, che ci permetterà di utilizzare terapie mirate più appropriate in base alla composizione molecolare delle neoplasie" ha detto Philip Mack, dello University of California Davis Comprehensive Cancer Center di Sacramento, in conferenza stampa. "Si sa da decenni che i tumori in fase avanzata rilasciano DNA tumorale nel flusso sanguigno. Questo DNA è portatore delle stesse mutazioni associate al tumore, di potenziale utilità diagnostica" ha detto Mack.

L'uso del sequenziamento di ultima generazione (next generation sequencing) sul DNA tumorale circolante ha permesso la determinazione non invasiva del profilo genico dei tumori solidi. Tuttavia, gli studi sula biopsia liquida, ha spiegato Mack, sono stati condotti fino ad oggi su coorti di piccole dimensioni.

I risultati dello studio
Mack e i colleghi hanno determinato i profili genomici somatici di 15.191 pazienti con un tumore avanzato utilizzando un test di ‘next generation sequencing’ che consente un’ampia copertura del DNA tumorale circolante e si basa su 70 geni (Guardant360, sviluppato da Health).

La coorte era costituita da pazienti affetti da tumore al polmone (37%), tumore al seno (14%), tumore del colon retto (10%) e altri tumori solidi (39%).

I ricercatori hanno confrontato la frequenza di alterazioni somatiche per ciascun gene con quelle descritte precedentemente in progetti di sequenziamento del tessuto, come The Cancer Genome Atlas (TCGA), valutando l’ accuratezza dello screening confrontando i risultati con quelli di 9077 biopsie tissutali del TCGA.

La sensibilità clinica del DNA tumorale circolante è risultata dell'86% per i pazienti affetti da cancro al polmone, 83% per i pazienti con un cancro al seno, 85% per i pazienti con un tumore del colon-retto e 78% per i pazienti con altri tipi di tumore.

Quando i ricercatori hanno valutato la presenza delle anomalie chiave del DNA tumorale circolante nei geni EGFR, BRAF, KRAS, ALT, RET e ROS1, la probabilità di trovare le stesse mutazioni nel tessuto tumorale variava dal 94% al 100%.

Inoltre, si è evidenziata una buona correlazione tra le frequenze di mutazione rilevate mediante l’analisi del DNA tumorale circolante e i dati tissutali pubblicati dei geni TP53 (r = 0,94), KRAS (r = 0,99) e PIK3CA (r = 0,99).

L’accuratezza complessiva del sequenziamento del DNA tumorale circolante, se confrontata con le biopsie del TCGA, è risultata dell’87% (336) ed è risultata ancora maggiore, aumentando al 98%, quando la raccolta del sangue e del campione tumorale erano avvenute a meno di 6 mesi di distanza l’una dall’altra.

L'utilizzo dei dati identificati mediante l’analisi del DNA tumorale circolante ha permesso di identificare potenziali opzioni terapeutiche nell’85% dei pazienti, il 49% dei quali sono risultati portatori di mutazioni utili come biomarcatori per il trattamento con farmaci mirati approvati dalle agenzie regolatorie. Inoltre, nel 27% dei casi, la biopsia liquida ha evidenziato un target di utilità pratica, cioè mutazioni di resistenza contro le quali ci sono già farmaci approvati.

L’esempio dell’EGFR
Un esempio è il gene EGFR, che è "di fondamentale importanza per i malati di cancro ai polmoni. Quelli portatori di una di queste mutazioni potranno rispondere a uno degli inibitori delle tirosin chinasi dell’EGFR approvati dalle agenzie del farmaco" ha spiegato Mack.

Sebbene la biopsia liquida e quella tissutale identifichino mutazioni simili dell’EGFR in questo gene, lo studio ha rivelato un'importante eccezione: la biopsia liquida ha rilevato livelli elevati della mutazioni di resistenza T790M non osservati nel campione tissutale.

Un caveat importante di questo confronto è che le biopsie del TCGA erano state prelevate prima del trattamento in pazienti con tumori in vari stadi, mentre le biopsie liquidiesono state ottenuti da pazienti già trattati (generalmente in seconda linea o anche con linee successive) una media di 748 giorni dopo la diagnosi.

La mutazione di resistenza T790M tipicamente non è presente al momento della biopsia iniziale, ma emergono via via che i pazienti vanno avanti con la terapia, ha spiegato Mack. In questo contesto, la biopsia liquido può indirizare la scelta della nuova terapia, ha aggiunto l’autore.

Quattro tipi di possibili benefici
I ricercatori hanno segnalato quattro tipi distinti di potenziali benefici sugli outcome clinici ottenibili con la biopsia liquida.

Il primo è rappresentato dalle mutazioni rilevabili in casi con in cui la qualità dei tessuti è insufficiente, comprese le fusioni ALK e le mutazioni attivanti di EGFR o BRAF nel cancro al polmone, e l’amplificazione di ERBB2 nel carcinoma gastrico

Il secondo consiste nelle mutazioni di resistenza rilevabili al momento della progressione, tra cui l'amplificazione di MET o la mutazione T790M dell’EGFR nel tumore al polmone.

Per esempio, nella pratica clinica, rilevare la presenza della mutazione T790M in un paziente con un cancro al polmone significa che un paziente può beneficiare di un trattamento con un inibitore dell’EGFR di terza generazione, come ad esempio osimertinib. Questo farmaco è stato lanciato in abbinamento con un test diagnostico abbinato (Cobas EGFR Mutation Test v2) per rilevare la mutazione T790M, ma questo test si esegue su campioni di tessuto tumorale.

Un’ulteriore possibilità e la valutazione dell’evoluzione della sensibilità al momento della progressione nelle pazienti con un cancro al seno metastatico triplo negativo con amplificazione di ERBB2.

Infine, un’altra applicazione è nel cancro al polmone nei tumori con genotipizzazione insufficiente, con la mutazione BRAF V600E o un’inserzione o una delezione di ERBB2.

I vantaggi rispetto alla biopsia tissutale
Obiettivo della ricerca è ora di aumentare la sensibilità del test per identificare mutazioni anche in presenza di livelli estremamente bassi di DNA tumorale circolante, il che permetterebbe di utilizzare i test anche su pazienti con tumori in fase iniziale.

"I vantaggi dei test sul plasma sono numerosi, se confrontati con la classica biopsia dei tessuti" ha detto Mack. "Sono facili da fare nella pratica clinica, con un semplice prelievo di sangue che evita tutte le complicanze relative alla biopsia, consentono ai medici di monitorare i cambiamenti nella genetica della malattia nel tempo e forniscono l'opportunità di identificare i meccanismi di resistenza indotta dal trattamento”.

“I dati presentati da Mack forniscono alcune indicazioni fondamentali sulla fattibilità delle cosiddette biopsie liquide” ha commentato Sumanta K. Pal, del City of Hope Comprehensive Cancer Center di Los Angeles, nonché portavoce dell’ASCO, in conferenza stampa.

“I dati genomici si utilizzano sempre di più nella nostra pratica quotidiana e test come questi forniscono una valida alternativa alle biopsie tissutali, anche tenendo conto del fatto che molti dei nostri pazienti nella clinica hanno tumori di difficile accesso, come quelli ossei o cerebrali. Perciò disporre di un esame del sangue di base per valutare profili genomici è essenziale” ha aggiunto l’esperto.

“Gli esami del sangue sono anche un modo molto più facile di avere accesso continuo a dati genomici durante il trattamento e sono certamente molto più facili che sottoporre un paziente a biopsie ripetute. I ricercatori hanno dimostrato non solo la fattibilità del test per rilevare le alterazioni, ma anche che i risultati spesso hanno un’utilità pratica, dato che la metà dei pazienti ha un risultato che può avere implicazioni terapeutiche alla terapia” ha proseguito l’oncologo.

Infine, Pal ha sottolineato che, oltre a quello utilizzato nello studio, ci sono diversi altri test già disponibili, ciascuno dei quali si basa su una metodologia distinta e dà risultati diversi, per cui sarà fondamentale definire rigorosamente quale di queste piattaforme è migliore rispetto a un’altra, confrontandole all’interno di studi prospettici.

Alessandra Terzaghi