Biopsia liquida non ancora pronta per la pratica clinica. Lo dice l'ASCO

Di biopsia liquida si parla molto, e non solo nella comunità oncologica e sulle riviste specializzate. Di recente, anche i media generalisti hanno dato ampio spazio a questa tecnica che permette di rilevare la presenza di DNA tumorale circolante (ctDNA) nel sangue, generando però confusione e false speranze.

Di biopsia liquida si parla molto, e non solo nella comunità oncologica e sulle riviste specializzate. Di recente, anche i media generalisti hanno dato ampio spazio a questa tecnica che permette di rilevare la presenza di DNA tumorale circolante (ctDNA) nel sangue, generando però confusione e false speranze.

A fare chiarezza ci pensa ora l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), che sul suo organo ufficiale, il Journal of Clinical Oncology, ha appena pubblicato una review in cui si dice chiaramente che la biopsia liquida non è ancora pronta per la diagnosi o la gestione dei tumori solidi in stadio iniziale o avanzato, nella pratica clinica.

Nel testo, scritto congiuntamente da esperti dell’ASCO e del College of American Pathologists (CAP), si legge, inoltre, che al di fuori degli studi clinici la biopsia liquida non è utile per monitorare la presenza di una minima malattia residua dopo un trattamento definitivo del tumore, né per lo screening tumorale.

La biopsia liquida "… è un'area di grande interesse per patologi e oncologi, ed è anche un'area in cui vediamo un sacco di pubblicità commerciale e un sacco di entusiasmo da parte dell’opinione pubblica" ha dichiarato Jason Merker, uno dei coordinatori del gruppo di esperti e rappresentante del CAP.

Pertanto, ha aggiunto, "abbiamo pensato che fosse un buon momento per esaminare la letteratura e adottare un approccio basato sull'evidenza per i vari usi dei saggi che misurano il ctDNA".

"Come tutte le novità in medicina, l'impiego di questi saggi nella pratica clinica oncologica di routine richiede prove di utilità clinica. Attualmente, non vi sono prove sufficienti di validità e utilità clinica per la maggior parte dei saggi che misurano il ctDNA nei tumori avanzati, compresi quelli che analizzano un pannello di geni" ha detto Daniel F. Hayes, coautore della review e rappresentante dell’ASCO.

"Ciò che è promettente è che quest'area di ricerca è in rapida evoluzione, quindi dovrebbero essere presto disponibili prove sufficienti per formulare linee guida basate sull'evidenza per svariati scenari clinici" ha suggerito l’esperto.

Per la review, gli esperti di ASCO e CAP hanno identificato 77 articoli rilevanti in letteratura, nei quali hanno valutato le evidenze complessive relative alla capacità di un test di rilevare in modo affidabile la variante o le varianti di interesse (validità analitica), se un test rileva accuratamente la presenza o l'assenza di uno stato patologico o predice gli outcome dei pazienti (validità clinica) e se l'uso del test migliora i gli outcome dei pazienti rispetto al non utilizzarlo (utilità clinica).

Gli autori si sono concentrati principalmente sull'uso di saggi di misura del ctDNA nell'setting del tumore metastatico, perché questa è l'area nella quale si ha la maggior parte delle evidenze. I dati a supporto dell'uso della biopsia liquida in altri setting sono molto meno corposi.

Impiego della biopsia liquida nei tumori avanzati
"Fondamentalmente, ci sono due paradigmi per dimostrare l'utilità clinica e l'adozione della biopsia liquida come test clinicamente utile" scrivono gli esperti dell’ASCO e del CAP.

La strategia più affidabile consiste nel condurre uno studio clinico prospettico progettato per valutare l'efficacia del test come unico test diagnostico. Tuttavia, ad oggi non è mai stato fatto alcuno studio di questo genere.

Il secondo approccio consiste nel valutare se il test del ctDNA in questione fornisca le stesse informazioni che i medici ricercherebbero attraverso la valutazione genomica dei tessuti.

"Dimostrare che un dosaggio del ctDNA dà risultati altamente in accordo con la genotipizzazione del tessuto tumorale potrebbe fornire una prova sufficiente della sua utilità per guidare le decisioni relative al trattamento dei pazienti" spiegano gli autori della review.

Tuttavia, scrivono, al momento i saggi di analisi del ctDNA sono ben lungi dal raggiungere questo alto livello di concordanza.

Solo due test approvati
Innanzitutto, finora solo un test basato sulla PCR è stato approvato dalla Food and Drug Administration e dalla European Medicines Agency. Si tratta del test COBAS per il rilevamento di varianti del gene dell’EGFR nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule.

In Europa è disponibile un altro test per il rilevamento di mutazioni di KRAS in pazienti con carcinoma del colon-retto (CRC).

"Questi test hanno dimostrato una validità clinica, ma l'utilità clinica in questo setting si basa su analisi retrospettive", sottolineano Merker, Hayes e i colleghi.

Nonostante queste approvazioni, gli autori della review osservano che i medici dovrebbero continuare ad affidarsi all'analisi dei campioni di tessuto se il test del ctDNA risulta negativo.

Sottolineano, inoltre, che i livelli di ctDNA possono diminuire mentre un tumore sta rispondendo al trattamento e in questo caso, di conseguenza, la sensibilità del test potrebbe essere compromessa.

Gli esperti concludono, infine, che ci sono prove limitate a supporto della validità clinica dell'analisi del cDNA per quanto riguarda i tipi di tumore diversi dal carcinoma polmonare non a piccole cellule e il carcinoma del colon-retto.

Aggiungono anche che l'utilità clinica dei test sviluppati per l'individuazione di altre varianti che potrebbero rappresentare un bersaglio terapeutico, come le mutazioni di BRAF nel melanoma, non è ancora stata definita.

Un ulteriore fattore di confondimento del potenziale diagnostico del test del ctDNA è il fatto che i tumori in stadio avanzato possono essere "geneticamente eterogenei".

Sebbene i test del ctDNA possano essere in grado di rilevare varianti subclonali nei tumori, queste varianti potrebbero non essere predittive di quanto i pazienti risponderanno ai trattamenti che in teoria hanno come bersaglio la variante.
"La subclonalità può minare alla base l'utilità clinica dei test del ctDNA" affermano gli autori della review.

Monitoraggio della risposta alla terapia
Idealmente, le biopsie liquide potrebbero aiutare i medici a monitorare la risposta dei pazienti al trattamento, poiché alcune proteine associate al tumore ora consentono di farlo.

Anche questo, tuttavia, rimane una sfida, perché quantificare i cambiamenti nel ctDNA nel tempo non è così semplice come determinare se una variante è presente o meno e non è nemmeno stata stabilita la migliore unità in base alla quale misurare la quantità di ctDNA.

Gli autori segnalano che in piccoli studi proof-of-principle sono state evidenziate correlazioni tra variazioni dei livelli di ctDNA e risposte del tumore o outcome in diversi tipi di tumore.

"Tuttavia, attualmente mancano prove rigorose sulla validità clinica, per non parlare dell'utilità clinica, perché sono stati fatti pochi studi prospettici ampi di convalida sul monitoraggio basato sull’analisi del ctDNA" concludono gli esperti.

Monitoraggio della malattia residua
I ricercatori avevano espresso la speranza che dopo il trattamento curativo di un tumore solido, la biopsia liquida potesse essere utilizzata per monitorare la presenza di una malattia minima residua nei pazienti, esattamente come si fa per le neoplasie ematologiche, nelle quali si utilizzano diverse tecniche per rilevare la presenza di cellule tumirali nel sangue dopo il completamento della terapia.

Tuttavia, concludono gli autori, non ci sono evidenze sufficienti a supporto della capacità della biopsia liquida di rilevare livelli bassi di malattia minima residua in un modo simile ai test impiegati nella gestione di malattie come la leucemia.

Inoltre, avvertono Merker, Hayes e i colleghi, "la percentuale di falsi negativi dell'analisi del ctDNA in ... pazienti che recidivano senza che si sia rilevata la presenza di ctDNA e quella di falsi positivi in pazienti che non recidivano nonostante un dosaggio del ctDNA positivo non sono state definite a sufficienza per tutti i saggi".

Non vi sono, inoltre, evidenze che un trattamento basato sul rilevamento del ctDNA migliori gli outcome dei pazienti, una misura importante della validità clinica della biopsia liquida.

Screening dei tumori
Idealmente, i test del ctDNA potrebbero essere utilizzati per la diagnosi precoce del cancro in pazienti che non hanno segni di malattia.

Tuttavia, la fattibilità dell’impiego di questi test per lo screening di soggetti asintomatici non è stata dimostrata.
Esiste anche il rischio che tali test possano essere positivi in casi nei quali non c’è in realtà nessun tumore, portando quindi a una sovradiagnosi. Attualmente, la sovradiagnosi è un problema importante, ad esempio, per la mammografia nel cancro al seno e per lo screening dell’antigene prostatico specifico nel cancro alla prostata.

J.D. Merker, et al. Circulating Tumor DNA Analysis in Patients With Cancer: American Society of Clinical Oncology and College of American Pathologists Joint Review. J Clin Oncol. 2018; doi: 10.1200/JCO.2017.76.8671
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