Oncologia-Ematologia

Blinatumomab promettente nel linfoma non-Hodgkin

Il trattamento con blinatumomab, capostipite della classe degli anticorpi bispecifici (i cosiddetti BiTE), ha portato a ottenere una percentuale di risposta del 69% in un gruppo di pazienti con linfoma non-Hodgkin, in uno studio multicentrico tedesco di fase I pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

Il trattamento con blinatumomab, capostipite della classe degli anticorpi bispecifici (i cosiddetti BiTE), ha portato a ottenere una percentuale di risposta del 69% in un gruppo di pazienti con linfoma non-Hodgkin, in uno studio multicentrico tedesco di fase I pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

"I nostri risultati confermano i dati dell’analisi ad interim che aveva dimostrato come in questa popolazione di pazienti con linfoma non-Hodgkin recidivato/refrattario pesantemente pretrattati, un’infusione continua endovenosa di blinatumomab in monoterapia sia fattibile fino alla dose massima tollerata, pari a 60 mg/m2/giorno e si traduca in un’attività antilinfoma, con risposte complete e parziali durature" scrivono gli autori, guidati da Maria-Elisabeth Goebeler, dell’Università di Würzburg, in Germania.

Lo studio, in aperto e di dose-escalation, ha coinvolto 76 pazienti pesantemente pretrattati con linfoma non-Hodgkin recidivato/refrattario arruolati tra il 2004 e il 2011 presso 9 centri tedeschi di cui 14 con linfoma diffuso a grandi cellule B, 28 con linfoma follicolare, 24 con linfoma mantellare e 10 con altri sottotipi di linfoma non-Hodgkin.

L'età media dei pazienti era di 65 anni (range 20-80 anni) e il 75% del campione era di sesso maschile. I pazienti avevano già fatto una mediana di tre regimi di trattamento (range 1-10), il 93% aveva già fatto almeno un trattamento precedente con rituximab, il 30% era già stato trattato con fludarabina e il 30% aveva già fatto il trapianto autologo di cellule staminali.

Il 26% dei partecipanti era refrattario a rituximab, il 13% aveva recidivato dopo il trattamento con il regime CHOP e il 12% era ricaduto dopo il trapianto.

Dei 76 pazienti, 42 sono stati arruolati nella fase di dose-escalation del trial e sono stati trattati con da una a sette dosi di blinatumomab, comprese tra 0,5 e 90 mg/m2/giorno, in aggiunta a steroidi a scelta dello sperimentatore.

Tra i 35 pazienti che hanno ricevuto la dose massima tollerata (60 mg/m2/giorno), la percentuale di risposta complessiva (ORR) è stata del 69%, con otto risposte complete, cinque risposte parziali non confermate e 11 risposte parziali; cinque pazienti hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia e altri cinque hanno mostrato segni di progressione.

L'ORR è stata del 55% tra i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, 71% in quelli con linfoma mantellare e 80% in quelli con linfoma follicolare, mentre la durata mediana della risposta è stata di 404 giorni (range 207-1129).

Nell’intero campione di 76 pazienti, gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado sono stati linfopenia (80%), piressia (76%), aumento dei livelli di proteina C reattiva (49%), affaticamento (46%), leucopenia (46%), aumento di peso (42%) e cefalea (42%). Quelli più frequenti di grado ≥3 avversi sono stati linfopenia (79%), aumento dei livello di proteina C-reattiva (20%), leucopenia (20%), neutropenia (17%), iperglicemia (12%) e trombocitopenia (12%).

Durante lo studio ci sono stati tre decessi, due dei quali potenzialmente correlati al trattamento (sepsi e infezione da Pneumocystis jirovecii).

Gli eventi avversi neurologici sono stati le tossicità dose-limitanti più comuni e la causa più frequente di interruzione del trattamento. Il 22% dei pazienti ha avuto eventi avversi neurologici di grado 3, tra cui encefalopatia (8%), afasia (4%) e cefalea (3%), mentre non ci sono stati eventi avversi neurologici di grado ≥4.

"Ipotizziamo che gli eventi neurologici associati al trattamento con blinatumomab possano essere dovuti alla presenza di cellule T rilascianti citochine che migrano nel sistema nervoso centrale; tuttavia, non possono essere correlati all’aumento piuttosto lieve e transitorio delle citochine nel siero all’inizio del trattamento" scrivono i ricercatori.

In un’estensione dello studio su 34 pazienti trattati con la dose massima tollerata sono stati esaminati vari approcci per mitigare gli effetti avversi neurologici. Gli approcci più promettenti sono apparsi un aumento della dose in un singolo step più il pentosano polisulfato SP54 (PPS) e un aumento della dose in due step, in entrambi i casi in aggiunta a una profilassi con corticosteroidi.

Blinatumomab è un anticorpo monoclonale ricombinante a catena singola caratterizzato dalla presenza di siti di riconoscimento degli antigeni CD3, sulle cellule T, e CD19, sulle cellule B tumorali. La combinazione di questi siti di riconoscimento in un solo farmaco si traduce in una stimolazione dell’attività delle cellule T citotossiche e delle cellule T helper contro i linfociti B che esprimono CD19.

Nel dicembre 2014, la Food and Drug Administration ha concesso a blinatumomab l'approvazione accelerata per il trattamento dei pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B Philadelphia-negativa (Ph-), recidivata/refrattaria, sulla base dei dati di uno studio di fase II su 185 pazienti.

Amgen, azienda produttrice del farmaco, ha recentemente annunciato che lo studio di conferma di fase III TOWER ha centrato l’endpoint primario, migliorando la sopravvivenza globale rispetto alla chemioterapia standard in questa popolazione di pazienti.

In uno studio di fase II da poco pubblicato su Blood, inoltre, blinatumomab ha dimostrato un’attività promettente nel  linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario.

M-E. Goebeler, et al. Bispecific T-cell engager (BITE) antibody construct blinatumomab for the treatment of patients with relapsed/refractory non-Hodgkin lymphoma: final results from a phase I study. J Clin Oncol. 2016; doi:10.1200/JCO.2014.59.1586.
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