Blocco di PD-1 strategia promettente nei tumori gastrointestinali con deficit di riparazione dei mismatch

Il blocco del chekpoint immunitario PD-1 potrebbe essere una strategia valida nel trattamento dei tumori gastrointestinali che presentano un deficit di riparazione dei mismatch, cioè gli appaiamenti errati. A suggerirlo sono i risultati di uno studio di fase II presentato a San Francisco durante il Gastrointestinal Cancers Symposium, studio nel quale l'anti-PD-1 pembolizumab ha mostrato un'attività promettente nei confronti di questi tumori.

Il blocco del chekpoint immunitario PD-1 potrebbe essere una strategia valida nel trattamento dei tumori gastrointestinali che presentano un deficit di riparazione dei mismatch, cioè gli appaiamenti errati. A suggerirlo sono i risultati di uno studio di fase II presentato a San Francisco durante il Gastrointestinal Cancers Symposium, studio nel quale l’anti-PD-1 pembolizumab ha mostrato un’attività promettente nei confronti di questi tumori.

"È stato dimostrato che le mutazioni possono codificare proteine che possono essere riconosciuti e attaccate dal sistema immunitario  e che il tumore medio presenta decine di mutazioni somatiche, tuttavia i tumori con deficit di riparazione dei mismatch contengono migliaia di mutazioni e ciò ha portato a ipotizzare che un aumento della risposta immunitaria ottenuto attraverso un blocco del checkpoint PD-1 potrebbe essere altamente efficace nel riparare i tumori con deficit di riparazione dei mismatch" ha detto Dung T. Le, del Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center della Johns Hopkins University di Baltimora, durante la sua presentazione. 

"La frequenza dei deficit di riparazione dei mismatch varia a seconda dei diversi istotipi, ma in alcuni istotipi, tra cui il cancro del colon-retto, il carcinoma dell'endometrio, il carcinoma gastrico, quello ampollare e quello del piccolo intestino, sembra essere più elevata" ha spiegato la ricercatrice.

Per il loro studio, la Le e i colleghi hanno arruolato tre coorti diverse: una prima coorte (A) formata da pazienti con un cancro al colon con deficit di riparazione dei mismatch, una seconda (B) formata da pazienti con un cancro al colon con riparazione dei mismatch funzionante e una terza (C) costituita da pazienti con un qualunque tumore solido con deficit di riparazione dei mismatch.

Tutti i partecipanti sono stati trattati con pembrolizumab ev 10 mg/kg ogni 2 settimane e sono stati sottoposti all’immunoistochimica per valutare la presenza di un deficit di riparazione dei mismatch e alla PCR per valutare l’instabilità dei microsatelliti.

I primi dati dello studio erano stati presentati nel giugno scorso all’ultimo congresso dell’ASCO 2015, "mostrando un buon numero di pazienti con risposte che sembrano durevoli" ha detto la ricercatrice. "Da allora, abbiamo modificato il protocollo in modo da poter ampliare l’arruolamento nella coorte C e oggi sto presentando i dati relativi a 17 pazienti con tumori gastrointestinali diversi da quello al colon, con deficit di riparazione dei mismatch" ha aggiunto Le.

L'età mediana di questi pazienti era di 60 anni (range: 34-92 anni), il 29% era di sesso femminile, il 29% aveva un performance status ECOG pari a 0, quattro pazienti avevano un tumore al pancreas, quattro un tumore ampollare, tre un tumore delle vie biliari, tre un tumore del piccolo intestino e tre un carcinoma gastrico. Tutti erano in fase metastatica, il 65% aveva metastasi epatiche e il numero mediano di regimi già provati era pari a 2.

Gli eventi avversi correlati al trattamento sono risultati paragonabili a quelli emersi negli studi precedenti su pembrolizumab; Il 76% dei pazienti ha sviluppato eventi avversi correlati al trattamento, la maggior parte dei quali di basso grado, mentre il 12% ha sviluppato eventi avversi di grado 3/4. I più comuni sono stati l’affaticamento, i disturbi tiroidei e quelli dermatologici.

La percentuale di risposta obiettiva è stata del 47% e il 24% dei pazienti ha avuto una risposta completa, il 24% una risposta parziale, il 29% una stabilizzazione della malattia, mentre il tasso di controllo della malattia è stato del 76%. Il follow-up mediano è stato di 5,3 mesi. Ci sono state risposte nei pazienti con tumore gastrico, ampollare, del piccolo intestino, al pancreas e con colangiocarcinoma, e si sono ottenute risposte complete in due pazienti con carcinoma gastrico, in uno con un tumore ampollare e in uno con un colangiocarcinoma.

"La sopravvivenza libera da progressione non è stimabile in quanto non è stata raggiunta, la sopravvivenza globale ... è di 21 mesi, con una sopravvivenza a 18 mesi di circa l’86%" ha riferito Le.

"In conclusione, la presenza di deficit di riparazione dei mismatch si può rilevare facilmente mediante test disponibili in commercio e i tumori gastrointestinali con deficit di riparazione dei mismatch sono altamente responsivi al blocco dei checkpoint immunitari con un anti-PD 1” ha affermato la ricercatrice, aggiungendo che il beneficio clinico si è riscontrato in diversi tumori con deficit di riparazione dei mismatch, tra cui quelli al colon, allo stomaco, al duodeno, al pancreas, ampollare e dei dotti biliari.

“L'immunoterapia sta conquistando il centro della scena in molti campi dell’oncologia, ma si sta affacciando solo ora in quello dei tumori gastrointestinali. Una delle questioni chiave è come prevedere in quali pazienti l'immunoterapia potrebbe essere efficace” ha commentato Vincent J. Picozzi, del Virginia Mason Medical Center, di Seattle.

“La Le e i colleghi hanno trovato in un piccolo gruppo di pazienti di vario tipo una correlazione molto evidente tra la presenza di un deficit di riparazione dei mismatch e la capacità di rispondere all’immunoterapia” ha aggiunto l’esperto.

“Questo ci fornisce un indizio importante in termini di quali i pazienti potrebbero essere sensibili all’immunoterapia, come questa potrebbe funzionare e quali tipi di immunoterapia potrebbero funzionare. Credo che sarà molto importante ottenere ulteriori informazioni in questo campo, nell’ambito dell’oncologia gastrointestinale” ha concluso Picozzi.

D.T. Le, et al. PD-1 blockade in mismatch repair deficient non-colorectal gastrointestinal cancers. Gastrointestinal Cancers Symposium 2016; abstract 195.  
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