I pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario mostrano una durata della sopravvivenza sovrapponibile, ma con meno eventi avversi, se trattati con bortezomib sottocute, rispetto alla formulazione endovenosa dello stesso farmaco. E’ il risultato di uno studio di fase III pubblicato su The Lancet Oncology.

I pazienti in trattamento con bortezomib sottocute hanno mostrato una progressione della malattia a 10,4 mesi, rispetto ai 9,4 mesi di quelli in terapia con la formulazione endovenosa del medicinale, senza differenza statisticamente significativa tra i due gruppi (p=0,387). Anche la sopravvivenza a un anno non era diversa tra i due gruppi, raggiungendo l’end point di non inferiorità. I casi di tossicità di tipo ematologico e non ematologico, in particolare neuropatia, si sono verificati meno frequentemente con la formulazione sottocute, rispetto a quella endovena.

Lo studio ha arruolato 222 pazienti con mieloma multiplo refrattario, provenienti da 53 centri in 10 Paesi differenti. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere una delle due formulazioni di bortezomib alla dose di 1,3 mg/m2, due volte a settimana.

L’endpoint primario dello studio era la non inferiorità, in termini di risposta generale, della formulazione sottocute rispetto a quella endovenosa, dopo 4 cicli di terapia. Endpoint secondari includevano la percentuale di pazienti che avevano ottenuto la completa remissione della patologia, una buona risposta parziale dopo 4 cicli di trattamento, la risposta generale dopo 8 cicli, il tempo alla risposta, la durata della risposta, il tempo alla progressione e la sopravvivenza libera da progressione. I pazienti che non avevano ottenuta una risposta completa dopo 4 cicli di terapia, ma che non avevano mostrato una progressione della patologia hanno avuto la possibilità di ricevere desametasone all’inizio del 5° ciclo.

Al termine dello studio, entrambi i gruppi hanno mostrato un tasso di risposta del 42% dopo 4 cicli di terapia, raggiungendo l’endpoint primario di non inferiorità della formulazione sottocute rispetto a quella endovenosa. Dopo circa un anno, i pazienti che avevano ricevuto la formulazione sottocute hanno mostrato una progressione della patologia a 10,4 mesi, rispetto ai 9,4 mesi della formulazione endovenosa. Tale differenza non era statisticamente significativa. La sopravvivenza generale a 1 anno era del 72,6% con la formulazione sottocute e del 76,7%  con quella endovenosa. Anche questa differenza non era statisticamente significativa.

Eventi avversi di grado uguale o superiore a 3 si sono presentati nel 57% dei pazienti in trattamento con bortezomib sottocute, rispetto al 72% della formulazione endovenosa. Gli eventi avversi di grado 3 o 4 più frequenti erano: trombocitopenia (13% sottocute e 19% endovena), neutropenia (18% per entrambi i gruppi) e anemia (12% vs 8%). La neuropatia periferica è risultata più frequente nel gruppo assegnato alla formulazione endovena (53% vs 38%, P=0,044, per tutti i gradi, 41% vs 24% per gradi uguali o superiori a 2, 16% vs 6% per i gradi uguali o superiori a 3, P=0,026).

Bortezomib, un acido dipeptil-boronico modificato, è un inibitore reversibile dell'attività chimotripsina-simile del proteasoma 26S. Il proteasoma è un complesso proteico che degrada le proteine ubiquinate. Il pathway ubiquitina-proteasoma svolge un importante ruolo nel regolare la concentrazione intracellulare di specifiche proteine, mantenendo pertanto l'omeostasi all'interno della cellula. L'inibizione del proteasoma 26S altera i meccanismi normali di omeostasi, portando alla morte cellulare.

Moreau P et al "Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: A randomized, phase III, noninferiority study" The Lancet Oncology 2011;doi:10.1016/S1470-2045(11)70081-X.
leggi

Mateos MV. "Subcutaneous bortezomib: A step towards optimized drug use." The Lancet Oncology. 2011;doi:10.1016/S1470-2045(11)70098-5