Buone risposte di rucaparib nel trattamento del carcinoma ovarico e prostatico #ASCO2019

L'inibitore di PARP rucaparib ha migliorato in misura significativa gli endpoint esplorativi nelle donne con carcinoma ovarico sensibile al platino e ha ottenuto una risposta negli uomini con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione con mutazioni sia germinali che somatiche BRCA1/2. I dati aggiornati degli studi ARIEL3 e TRITON2 sono stati presentati al congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2019 appena conclusosi a Chicago.

L’inibitore di PARP rucaparib ha migliorato in misura significativa gli endpoint esplorativi nelle donne con carcinoma ovarico sensibile al platino e ha ottenuto una risposta negli uomini con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) con mutazioni sia germinali che somatiche BRCA1/2. I dati aggiornati degli studi ARIEL3 e TRITON2 sono stati presentati al congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2019 appena conclusosi a Chicago.

Rucaparib è un inibitore orale a piccola molecola delle Poli ADP-ribosio polimerasi PARP1, PARP2 e PARP3, una famiglia di proteine coinvolte in alcuni processi inclusi la riparazione del Dna e l’apoptosi. Il blocco dell’enzima fa sì che il Dna all’interno delle cellule cancerose con geni BRCA danneggiati avrà meno probabilità di essere riparato, portando alla morte cellulare e, eventualmente, a un rallentamento o un arresto della crescita tumorale.

Sviluppato dalla biotech Clovis Oncology, è già in commercio in molti Paesi (non ancora in Italia) con il marchio Rubraca. Si tratta di un farmaco a uso orale, disponibile in compresse da somministrare due volte al giorno (due comprese alla volta).

«L'ampiezza e la profondità dei risultati dagli studi su rucaparib presentati al congresso dimostrano la rilevanza crescente dei dati e dei programmi di sviluppo clinico a supporto del farmaco», ha affermato Patrick Mahaffy, Ceo di Clovis Oncology. «Per questo non vediamo l'ora di presentare i dati aggiornati dello studio TRITON2 in un prossimo congresso nella seconda metà del 2019 e di sottoporre una NDA supplementare per il carcinoma prostatico avanzato BRCA-mutante nel quarto trimestre dell’anno».

Carcinoma ovarico: aggiornamento dati dello studio ARIEL3
Lo studio di fase III ARIEL3 randomizzato e in doppio cieco ha l’obiettivo di valutare rispetto al placebo se rucaparib come trattamento di mantenimento in pazienti con carcinoma ovarico sensibile al platino sia in grado di prolungare il tempo in cui la malattia è sotto controllo dopo una risposta completa o parziale alla chemioterapia a base di platino.

Lo studio ha arruolato 564 pazienti con carcinoma ovarico epiteliale, cancro alle tube di Falloppio o tumore primitivo del peritoneo di alto grado che avevano ricevuto almeno due precedenti regimi di trattamento a base di platino, erano sensibili al penultimo regime a base di platino e avevano ottenuto una risposta completa o parziale al regime a base di platino più recente.

Sono state randomizzate 2:1 a ricevere 600 milligrammi di rucaparib due volte al giorno o placebo. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e ha migliorato il tasso di risposta obiettiva rispetto al placebo tra le partecipanti valutabili in tutte e tre le popolazioni dello studio.

La nuova analisi dello studio ha evidenziato che il trattamento ha migliorato in misura significativa gli endpoint esplorativi relativi all'intervallo libero da chemioterapia (CFI), al tempo all’inizio della prima terapia successiva (TFST), al tempo alla progressione valutata dagli sperimentatori alla successiva linea di trattamento o al decesso (PFS2) e al tempo all’inizio della seconda terapia successiva (TSST) rispetto al placebo.

Il profilo di sicurezza aggiornato si è dimostrato coerente con quello riportato in precedenza. I più comuni eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) di qualsiasi grado rispetto al placebo sono stati nausea (75,8% vs 36,5%), astenia/fatigue (70,7% vs 44,4%), disgeusia (39,8% vs 6,9%) e anemia/riduzione dell’emoglobina (39,0% vs 5,3%). Il più comune effetto collaterale di grado ≥3 sono stati anemia/riduzione dell’emoglobina (21,5% vs 0,5%) e aumento di alanina/aspartato aminotransferasi (10,2% vs 0,0%).

«Questi dati avvalorano ulteriormente il nostro attuale utilizzo clinico e la comprensione di rucaparib come terapia di mantenimento per le donne con carcinoma ovarico avanzato», ha dichiarato Robert Coleman dello University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston e coordinatore del programma di sperimentazione clinica ARIEL3. «Confermano che il farmaco può aiutare le donne e i loro medici a mantenere la risposta alla chemioterapia a base di platino».

mCRPC: lo studio TRITON2 sulle mutazioni BRCA1/2
Lo studio internazionale in corso di fase II TRITON2, multicentrico e in aperto, sta valutando rucaparib in uomini con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione che presentano una mutazione germinale o somatica nei geni BRCA1, BRCA2, ATM o in altri geni di riparazione del danno al Dna.

In questa analisi sono state valutate le associazioni tra caratteristiche genomiche di base e caratteristiche cliniche. Diversi risultati supportano l'ipotesi che le alterazioni della linea germinale BRCA1/2 siano un fattore prognostico nel cancro alla prostata associato a una progressione più rapida verso gli stadi avanzati della malattia. Hanno risposto al trattamento con rucaparib sia i pazienti con alterazioni della linea germinale che quelli con mutazioni somatiche BRCA1/2, evidenziando così il potenziale del farmaco a beneficio di entrambi i gruppi di pazienti.

Nei dati presentati al congresso, il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato nei pazienti con una mutazione germinale o somatica BRCA1/2 trattati con rucaparib, secondo la valutazione RECIST/PCWG3 degli sperimentatori, è stato rispettivamente del 50% e del 40%, mentre sulla base della risposta del PSA l'ORR confermato è stato rispettivamente del 66,7% e del 43,3%.

«Questi dati rafforzano l'importanza dei test genomici per informare il processo decisionale clinico, inclusa la considerazione dei test del plasma nei pazienti con mCRPC», ha detto Wassim Abida del Memorial Sloan Kettering Cancer Center e coordinatore dello studio TRITON2. «I medici sono sempre più dipendenti dal profilo genomico unico di un paziente per determinare le opzioni terapeutiche, specialmente quando farmaci mirati come gli inibitori di PARP avanzano verso l’approvazione di ulteriori indicazioni».

In aggiunta ai trial precedenti, uno studio multicentrico di fase II sta valutando rucaparib in combinazione con nivolumab come terapia di mantenimento per i pazienti con carcinoma del tratto biliare avanzato e uno studio di fase Ib/IIa sta valutando l’associazione nel mCRPC e nel carcinoma endometriale avanzato/recidivo.

Approvato in Europa ma non ancora disponibile in Italia
Nel mese di maggio 2018, la Commissione Europea ha approvato rucaparib per il trattamento in monoterapia del carcinoma ovarico epiteliale ricorrente, del cancro alle tube di Falloppio o peritoneale primario che presentino mutazioni del gene BRCA (germinali o somatiche) in donne già precedentemente trattate con due o più regimi chemioterapeutici a base di platino e che siano platino sensibili ma non più in grado di tollerarli.

Una percentuale tra il 15 e il 20% delle pazienti con carcinoma ovarico presenta una mutazione del gene BRCA. I geni BRCA sono coinvolti nella riparazione del Dna danneggiato e normalmente lavorano per prevenire lo sviluppo del tumore. Le loro mutazioni possono invece portare ad alcuni tumori, come il cancro ovarico.

A gennaio 2019 ha approvato un'indicazione aggiuntiva per rucaparib come monoterapia di mantenimento per il trattamento di pazienti affette da carcinoma ovarico epiteliale, cancro alle tube di Falloppio o tumore primitivo del peritoneo recidivante platino-resistente di alto grado che esibiscono una risposta (completa o parziale) alla chemioterapia a base di platino.