Pubblicati su Lancet Oncology i risultati di un’analisi ad interim di uno studio di fase II condotto su denosumab in pazienti adulti e adolescenti con scheletro già formato affetti da tumore a cellule giganti (GCT), un tumore raro che colpisce le ossa, specie le epifisi e le metafisi delle grandi ossa lunghe.

Il trial ha arruolato 282 pazienti con GCT suddivisi in tre coorti: pazienti non salvabili chirurgicamente, pazienti salvabili chirurgicamente, ma nei quali la chirurgia poteva causare gravi morbilità o pazienti con GCT provenienti da studi precedenti sul farmaco.

Tutti i partecipanti sono stati trattati con 120 mg di denosumab ogni quattro settimane, con una dose da carico nei giorni 8 e 15. L’endpoint principale dello studio era la sicurezza del farmaco. Gli endpoint secondari includevano il tempo alla progressione e la percentuale di pazienti che non necessitavano di chirurgia dopo sei mesi dall’inizio del trattamento.

Nello studio, il 96% dei partecipanti non salvabili chirurgicamente trattati con il farmaco non ha mostrato una progressione della patologia dopo un follow up medio di 13 mesi. Tra i pazienti salvabili chirurgicamente ma nei quali l’intervento poteva causare gravi morbilità, il 74% non ha necessitato della chirurgia e il 62% dei soggetti sottoposti a intervento chirurgico non ha presentato le morbilità attese. In generale, il 72% dei partecipanti ha ottenuto una risposta tumorale oggettiva, dei quali il 25% in accordo con i criteri RECIST modificati (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors).

Il profilo di sicurezza del farmaco era consistente con quello degli studi precedenti. Tre pazienti hanno riportato osteonecrosi della mascella e quindici ipocalcemia non grave. Gli eventi avversi più frequenti erano riduzione dei livelli di fosfato, lombalgia, dolore alle estremità, depressione, dolore muscolo scheletrico e anemia. Eventi avversi gravi sono stati riportati dal 9% dei partecipanti.

Denosumab è il primo anticorpo monoclonale completamente umano diretto contro il ligando di RANK. Quest'ultimo è il principale mediatore del riassorbimento osseo ed è responsabile della differenziazione, attivazione e sopravvivenza degli osteoclasti, le cellule multinucleate che hanno la funzione di riassorbire l'osso. Denosumab inibisce direttamente il ligando di RANK a livello dell'osso corticale e trabecolare determinando un rapido miglioramento della densità dell'osso.

Denosumab è approvato per il trattamento dell’osteoporosi e per la prevenzione degli eventi correlati all’apparato scheletrico negli adulti con metastasi ossee da tumori solidi. Poche settimane fa (13 giugno)  l’Fda ha approvato il farmaco per la terapia di pazienti adulti e adolescenti con scheletro già formato affetti osteoclastoma non resecabile oppure in cui l’intervento chirurgico potrebbe determinare gravi deformità.

Il GCT è una neoplasia centrale dell’osso, caratterizzata da strati di cellule neoplastiche ovoidali mononucleate che esprimono il ligando di RANK, cellule mononucleate RANK-positive della linea mieloide e una popolazione distribuita casualmente di grandi cellule giganti che esprimono il recettore RANK (il principale mediatore del riassorbimento osseo e responsabile della differenziazione, attivazione e sopravvivenza degli osteoclasti).

Il tumore a cellule giganti è generalmente benigno e unico, tuttavia non sono rari i casi, specialmente dopo un trattamento di radioterapia, di trasformazione (ma si può anche verificare una trasformazione spontanea del tumore) da benigna a maligna con metastasi molto diffuse ed infiltrazione delle cellule neoplastiche; in questi casi il tumore viene trattato come sarcoma. L'età più colpita è quella tra i 20 ed i 40 anni circa, anche se, tuttavia, nessuna età è priva di rischio. Può formare metastasi ai polmoni. Ha una recidività in circa il 50% dei casi. La massa tumorale è formata principalmente di cellule giganti multinucleate (da 12-16 ed anche più nuclei) e fasci di cellule fusiformi.


Dr Sant Chawla MD et al., Safety and efficacy of denosumab for adults and skeletally mature adolescents with giant cell tumour of bone: interim analysis of an open-label, parallel-group, phase 2 study, Lancet Oncology doi:10.1016/S1470-2045(13)70277-8
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