L'aggiunta di bevacizumab a capecitabina ha dimostrato di rallentare in modo significativo la progressione della malattia nei pazienti anziani con un carcinoma del colon retto metastatico, senza evidenziare problemi di sicurezza imprevisti, nello studio multicentrico di fase III AVEX, pubblicato sul numero di ottobre di The Lancet Oncology.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana, endpoint primario dello studio, è stata, infatti, di 9,1 mesi nel gruppo trattato con bevacizumab più capecitabina contro 5,1 mesi nel gruppo di controllo, trattato con la sola capecitabina (hazard ratio, HR, 0,53; IC al 95% 0,41-0,69; P < 0,0001).

"I nostri dati suggeriscono che la combinazione di bevacizumab e capecitabina è un regime terapeutico efficace e tollerabile per i pazienti con un cancro del colon-retto metastatico al di sopra dei 70 anni di età, ritenuti inadatti ai regimi a base di oxaliplatino o irinotecan " concludono i ricercatori, guidati da David Cunningham, del Royal Marsden Hospital di Londra.

In un editoriale di commento, Stefan Kubicka, del Cancer Center Reutlingen, di Reutlingen, in Germania, si chiede se questo studio porterà a considerare la combinazione come un nuovo standard di cura nei pazienti anziani affetti da tumore del colon-retto metastatico e scrive che, secondo la maggior parte degli oncologi, lo farà.

"Lo studio AVEX ha dimostrato un beneficio clinicamente significativo" osserva l’esperto, aggiungendo che per la maggior parte dei pazienti anziani con un carcinoma del colon retto avanzato, "la combinazione di bevacizumab con capecitabina sembra essere una buona opzione per l' inizio della terapia sistemica".

Kubicka sottolinea anche che questo studio aggiunge dati "essenziali” alle evidenze già disponibili, perché i pazienti con tumore del colon-retto al di sopra dei 70 anni finora sono stati fortemente sottorappresentati negli studi clinici, nonostante il fatto che i soggetti in questa fascia d’età rappresentino circa la metà di tutti i casi di cancro del colon-retto metastatico.

In effetti, lo studio AVAX - uno studio randomizzato e controllato, in aperto, che ha coinvolto 280 pazienti - è il primo condotto esclusivamente su una popolazione anziana. I partecipanti, infatti, avevano tra i 70 e gli 87 anni di età, circa due terzi dei pazienti avevano più di 75 anni e la maggior parte aveva comorbidità e prendeva già altri farmaci. Inoltre, erano affetti da un cancro del colon-retto metastatico non operabile, non trattato in precedenza, e non erano considerati idonei alla chemioterapia a base di oxaliplatino o irinotecan.

I pazienti sono stati trattati in rapporto 1:1 con capecitabina 1000 mg/m2 per via orale due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 oppure con la stessa posologia di capecitabina più bevacizumab per via endovenosa 7,5 mg/kg al giorno 1 ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia, alla comparsa di una tossicità inaccettabile o alla revoca del consenso a partecipare allo studio da parte del paziente.

La dose giornaliera di capecitabina utilizzata nello studio era leggermente inferiore alla dose standard utilizzata nella pratica clinica, che è di 2500 mg/m2.

A differenza della PFS, la sopravvivenza globale (OS) mediana non ha mostrato differenze significative nei due gruppi ed è stata di 20,7 mesi nel gruppo trattato con la combinazione contro 16,8 mesi in quello trattato solo con la fluoropirimidina (HR 0,79; P = 0,18). Tuttavia, segnalano i ricercatori, lo studio non aveva dimensioni sufficienti per rilevare una differenza su questo endpoint.

I risultati sono stati coerenti in tutti i sottogruppi di età valutati e la riduzione del rischio di progressione è risultata lo stessa nei pazienti con meno di 75 anni e in quelli più anziani.

Molti oncologi, sottolineano gli autori, sono riluttanti a trattare i pazienti anziani con una chemioterapia combinata o con farmaci mirati per il timore della comparsa di tossicità gravi, specialmente nei pazienti con comorbidità. Questa è una percezione comune che ha contribuito a definire il razionale dello studio AVEX, per il quale gli autori hanno scelto di arruolare solo pazienti over 70, in modo da poter valutare la sicurezza della combinazione, oltre che la sua efficacia, in questa specifica popolazione.

Nonostante i timori sulla sicurezza di bevacizumab nell’anziano, il trial non ha evidenziato alcun segnale nuovo o preoccupante su questo fronte. "Il profilo di sicurezza di sicurezza è risultato coerente con quello emerso in altri studi su bevacizumab più capecitabina nel tumore del colon-retto metastatico" scrivono i ricercatori.

L'evento avverso più comune di qualunque grado di particolare interesse per bevacizumab è stato l’emorragia, la cui incidenza è stata del 25% nei pazienti trattati con la combinazione e 7% in quelli trattati con la sola capecitabina.

Gli eventi avversi legati al trattamento di grado 3 o superiore hanno avuto un’incidenza rispettivamente del 40% contro 22%, mentre quella degli eventi avversi gravi è stata rispettivamente del 14% contro 8%.

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore sono risultati la sindrome mano-piede (16% contro 7%) e gi eventi tromboembolici venosi (8% contro 4%).

L’incidenza complessiva degli eventi tromboembolici è risultata coerente con i risultati degli studi clinici precedenti su bevacizumab nei pazienti con un tumore del colon-retto metastatico e, secondo gli autori, questa è un'ulteriore prova che l’anticorpo è sicuro nell’anziano.

Cunningham e i suoi colleghi aggiungono, inoltre, che anche se in questo studio la frequenza degli eventi avversi fatali o tali da portare all’abbandono dello studio è stata superiore a quella registrata in altri studi sulla combinazione di bevacizumab più una fluoropirimidina, ciò era previsto, perché il campione era anziano e molti pazienti avevano varie comorbidità. E su questo fronte i ricercatori sottolineano che "il numero di decessi per eventi avversi correlati al trattamento è stato basso e uguale in entrambi i gruppi”.

Gli autori suggeriscono, infine, che i loro risultati potrebbero essere utili anche per i pazienti più giovani che non sono idonei alla chemioterapia a base di irinotecan o oxaliplatino.

D. Cunningham, et al. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet Oncol. 2013; doi:10.1016/S1470-2045(13)70154-2.
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