Ca al colon, con la coppia sulindac-erlotinib meno polipi nei pazienti con poliposi adenomatosa familiare

La combinazione di sulindac e erlotinib ha ridotto in modo significativo il numero di polipi duodenali presenti in pazienti con poliposi adenomatosa familiare, una malattia ereditaria associata a un rischio notevolmente aumentato di cancro del colon-retto. Lo evidenzia uno studio randomizzato, controllato e in doppio cieco, uscito da poco su Jama.

La combinazione di sulindac e erlotinib ha ridotto in modo significativo il numero di polipi duodenali presenti in pazienti con poliposi adenomatosa familiare, una malattia ereditaria associata a un rischio notevolmente aumentato di cancro del colon-retto. Lo evidenzia uno studio randomizzato, controllato e in doppio cieco, uscito da poco su Jama.

Il trial è stato interrotto precocemente quando un'analisi ad interim ha mostrato la superiorità della combinazione dei due farmaci rispetto al placebo.

"Sono ora necessarie ulteriori ricerche per valutare questi risultati preliminari in uno studio più ampio, con un follow up più lungo, per determinare se gli effetti osservati si tradurranno in un miglioramento degli outcome clinici" scrivono gli autori, coordinati da N. Jewel Samadder, dell’Huntsman Cancer Institute dell’Università di Utah di Salt Lake City.

La poliposi adenomatosa familiare, spiegano Samadder e i colleghi, è associata alla formazione di centinaia o migliaia di polipi del colon-retto e, quando non è trattata, nella quasi totalità dei casi i pazienti che ne sono affetti finiscono per sviluppare un cancro al colon-retto. Molti vengono sottoposti a colectomia profilattica; ciononostante, questi soggetti corrono ugualmente un alto rischio di sviluppare polipi duodenali e un adenocarcinoma.

In questo studio, Samadder e i colleghi hanno valutato l'efficacia dalla combinazione del FANS sulindac con l’inibitore dell’EGFR erlotinib sulla riduzione del numero e del diamtro complessivo dei polipi duodenali in pazienti con poliposi adenomatosa familiare. Al momento della sospensione del trial erano stati arruolati 92 pazienti, assegnati in modo casuale in parti uguali al trattamento con sulindac 150 mg due volte al giorno più erlotinib 75 mg al giorno o placebo per 6 mesi. In questo campione è stata valutata la presenza dei polipi al basale e al termine del trattamento.

Lo studio è stato interrotto in anticipo su raccomandazione del comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza, dopo che la seconda analisi ad interim pianificata ha evidenziato la superiorità del trattamento attivo rispetto al placebo.

Dopo 6 mesi, i pazienti assegnati alla combinazione dei due farmaci hanno mostrato una riduzione mediana di 8,5 mm del diametro complessivo dei polipi a fronte di un aumento mediano di 8 mm nei controlli (P < 0,001). Questo corrisponde a un aumento del  ‘burden’ dei polipi (la somma del diametro di tutti i polipi presenti) del 30,6% nel gruppo placebo contro una diminuzione del 37,9% nel gruppo in trattamento attivo rispetto alla situazione di partenza.

I pazienti assegnati alla combinazione hanno mostrato anche un miglioramento significativo del numero mediano dei polipi duodenali rispetto a quelli assegnati al placebo: -2,8 contro +4,3 (P < 0,001). Inoltre, il miglioramento significativo del ‘burden’ dei polipi è stato osservato sia nei pazienti con poliposi adenomatosa familiare classica sia in quelli con la forma attenuata.

Quanto alla sicurezza e tollerabilità, nel gruppo trattato con i due farmaci si è registrata un’incidenza più alta di eventi avversi di grado 1 e 2, tra cui rash simili-acneico nell’87% dei pazienti a fronte di un’incidenza del 20% nel gruppo placebo (P < 0,001).

Nella discussione, gli autori spiegano che il dosaggio di sulindac è stato scelto sulla base di studi di chemioprevenzione precedenti, mentre quello di erlotinib sulla base di trial sul trattamento del cancro e trial sulla chemioterapia per il cancro ai polmoni. Pertanto, scrivono, "saranno necessari studi di dose-ranging per determinare se una dose inferiore e/o una somministrazione meno frequente di erlotinib sia in grado di diminuire questi effetti negativi, mantenendo però l'efficacia".

Tra i limiti dello studio, Samadder e i colleghi segnalano che "in assenza di dati di follow-up a lungo termine, non si conosce la durata dell'effetto di sulindac e erlotinib e non si sa se potrebbe svilupparsi una resistenza a entrambi i farmaci, né se i pazienti, in ultima analisi, potrebbero essere sottoposti a un minor numero di interventi di sorveglianza o sviluppare un minor numero di tumori".

Alessandra Terzaghi

N.J. Samadder, et al. Effect of Sulindac and Erlotinib vs Placebo on Duodenal Neoplasia in Familial Adenomatous Polyposis. A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;315(12):1266-1275. doi:10.1001/jama.2016.2522.
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