L'aggiunta di cetuximab alla chemioterapia prima e dopo l'intervento chirurgico riduce la sopravvivenza nei pazienti con un tumore del colon-retto con metastasi epatiche resecabili. È questo il risultato - inatteso e non auspicato - dello studio dello studio New EPOC, un trial randomizzato e controllato di fase III appena pubblicato online su The Lancet Oncology.

Non solo. Nello studio, l'effetto negativo di cetuximab è risultato più pronunciato e significativo nei pazienti con tumori con fattori prognostici normalmente più favorevoli.
In studi precedenti, l’aggiunta dell’inibitore dell’EGFR cetuximab alla chemioterapia con oxaliplatino e fluorouracile ha dimostrato di aumentare la sopravvivenza nei pazienti con malattia avanzata e con il genotipo dell’esone 2 di KRAS wild type.

In questo studio, gli autori hanno provato a valutare gli effetti dell’aggiunta di cetuximab alla chemioterapia standard prima e dopo l'intervento chirurgico in pazienti non trattati in precedenza con un tumore del colon-retto con genotipo dell’esone 2 di KRAS wild type e con metastasi epatiche resecabili, sperando ovviamente di trovare un beneficio.

Al trial hanno preso parte 236 pazienti, di cui 119 trattati con cetuximab più chemioterapia e 117 con la sola chemio, costituita da un regime a base di oxaliplatino,  fluorouracile e capecitabina. I partecipanti sono stati sottoposti alla sola chemioterapia neoadiuvante per 6 settimane, quindi sono stati operati 4 settimane più tardi e, infine, sottoposti alla chemioterapia adiuvante con le stesso regime per le 6 settimane successive.
I due bracci di trattamento erano ben bilanciati sia in termini di caratteristiche demografiche sia di impatto del tumore e l’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come tempo trascorso tra la randomizzazione e il decesso, la recidiva o la progressione della malattia.
Il follow-up mediano è stato di 21,1 mesi e la PFS mediana è risultata di 20,5 mesi nel gruppo sottoposto alla chemioterapia standard contro 14,1 mesi in quello trattato con la combinazione di chemioterapia più cetuximab (HR 1,48; IC al 95% 1,04-2,12; P = 0,03).

Lo studio è stato interrotto nel novembre 2012, dopo che si erano verificati 56 eventi nel gruppo trattato con la sola chemioterapia contro 67 in quello trattato con la chemio più cetuximab e l’un’analisi ad interim ha dimostrato che la PFS era significativamente inferiore nel gruppo trattato con l’anti-EGFR.
È interessante notare, scrivono gli autori, che l'effetto negativo di cetuximab è risultato più pronunciato nei sottogruppi che avevano inizialmente una prognosi più favorevole (quelli, cioè, con un tumore primario ben differenziato, un minor numero di metastasi e linfonodi negativi).

Nell’interpretare i risultati, va tuttavia tenuto presente che al momento dell’interruzione dello studio si era verificato solo il 58% degli eventi necessari per avere la potenza statistico prefissata dal protocollo, ma l’interruzione si è resa necessaria perché si è data ovviamente priorità alla sicurezza.

J. Primrose, et al. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis: the New EPOC randomised controlled trial. The Lancet Oncology 2014; doi:10.1016/S1470-2045(14)70105-6.
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Alessandra Terzaghi