Ca al colon, il lato dove si forma il tumore fa la differenza

Il lato del colon retto su cui si sviluppa un tumore può fare la differenza ai fini degli outcome? Sembra proprio di sì. Ci sono infatti evidenze crescenti che la posizione del tumore primario - sul lato destro o sul lato sinistro del colon - sia un valido biomarker prognostico e predittivo che potrebbe portare a un cambiamento radicale del trattamento per i pazienti affetti da un cancro del colon-retto metastatico.

Il lato del colon retto su cui si sviluppa un tumore può fare la differenza ai fini degli outcome? Sembra proprio di sì. Ci sono infatti evidenze crescenti che la posizione del tumore primario - sul lato destro o sul lato sinistro del colon - sia un valido biomarker prognostico e predittivo che potrebbe portare a un cambiamento radicale del trattamento per i pazienti affetti da un cancro del colon-retto metastatico.

Già all'inizio dell'anno era stato suggerito che i tumori del lato destro sono piuttosto diversi da quelli del lato sinistro, ma ora ci sono nuove evidenze di questa disparità, come dimostra un'analisi retrospettiva degli studi randomizzati CRYSTAL e FIRE-3 presentata a Copenhagen in occasione del congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) e pubblicata in contemporanea su JAMA Oncology.

I risultati di quest'analisi indicano che nei pazienti con un cancro del colon-retto metastatico con il gene RAS wild-type, quelli con tumori sul lato sinistro trattati con la chemioterapia più un biologico hanno avuto una sopravvivenza libera da progressione (PFS), una sopravvivenza globale (OS), e una percentuale di risposta obiettiva (ORR) nettamente migliore rispetto ai pazienti con tumori primari sul lato destro sottoposti allo stesso trattamento.

L'analisi di questi studi, ha detto la prima firmataria del lavoro, Sabine Tejpar, dell'Università di Lovanio, in Belgio, indica che c'è "una necessità clinica significativa non soddisfatta di nuove strategie di trattamento per i pazienti con un cancro del colon-retto metastatico posizionato sul lato destro".

Inoltre, ha osservato l'oncologa, la localizzazione del tumore primario dovrebbe essere inclusa tra i criteri di stratificazione dei futuri trial sui pazienti con un cancro del colon-retto metastatico, in particolare quelli in cui si valuti un inibitore del recettore del fattore di crescita dell'epidermide (EGFR). "L'influenza della posizione del tumore sulla risposta a particolari terapie è ancora tutta da capire" ha affermato la specialista.

Per la loro analisi, la Tejpar e colleghi hanno identificato tra i partecipanti allo studio di randomizzato fase 3 CRYSTAL (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) 142 pazienti con un cancro del colon-retto metastatico con gene KRAS wild-type e posizionato sul lato sinistro nella flessura splenica, nel colon discendente, nel sigma o nel retto e 33 pazienti con il tumore sul lato destro.

Tra i pazienti trattati con l'anti-EGFR cetuximab in aggiunta regime FOLFIRI (fluorouracile, leucovorina e irinotecan), quelli con il tumore sul lato sinistro hanno "chiaramente beneficiato" di più del trattamento rispetto a quelli con il tumore sul lato destro, mostrando una PFS, un'OS e un'ORR significativamente migliori.

Nello studio di fase 3 FIRE-3 (3 (FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab as First-Line Treatment For Patients With Metastatic Colorectal Cancer), nel quale si sono confrontati FOLFIRI più cetuximab con FOLFIRI più bevacizumab, la Tejpar e altri ricercatori hanno identificato 157 pazienti con un cancro del colon-retto metastatico con KRAS wild-type sul lato sinistro e 38 con il tumore sul lato destro.

Nei pazienti con il tumore sul lato sinistro, l'OS è risultata significativamente superiore nel gruppo trattato con cetuximab, mentre la PFS e l'ORR sono risultate simili nei due gruppi di trattamento

Sia nello studio CRYSTAL sia nello studio FIRE-3, i pazienti con  tumori sul lato destro originatisi dall'appendice, dal cieco, dal colon ascendente, dalla flessura epatica o dal colon trasverso non sono risultati altrettanto responsivi al trattamento. Questi pazienti "hanno tratto benefici limitati dai trattamenti standard" ha detto la Tejpar.

Tenendo conto di variabili come il sesso, la terapia adiuvante precedente e lo stato mutazionale del gene BRAF, l'analisi di entrambi gli studi ha rivelato un impatto significativo sull'OS della localizzazione del tumore primario (nello studio CRYSTAL: HR 1,95; nello studio FIRE-3: HR 0,40).

"Questi dati suggeriscono ulteriormente un'interazione tra sede del tumore e trattamento, nella quale i tumori sul lato destro, che hanno una prognosi sfavorevole, non beneficiano in modo significativo dell'aggiunta di cetuximab, mentre quelli sul lato sinistro sì" ha detto la Tejpar.

L'analisi dello studio FIRE-3 indica che "FOLFIRI più cetuximab sarebbe l'opzione preferibile per i pazienti con tumori con RAS wild-type sul lato sinistro, in termini di OS, mentre i tumori sul lati destro rimangono tumori a prognosi infausta con qualunque dei regimi studiati".

Questi risultati sono "sostanzialmente in linea con quelli di altre analisi" ha osservato l'oncologa.

Nei pazienti con tumori sul lato sinistro sembra essere più prevalente un fenotipo sensibile agli inibitori dell'EGFR e ci vorrebbero ulteriori studi per capire se i pazienti con un cancro del colon-retto metastatico con RAS wild-type sul lato destro possono beneficiare di cetuximab, ha aggiunto la Tejpar.

I pazienti con tumori sul lato destro erano in misura maggiore di sesso femminile e avevano diversi siti metastatici, mentre in quelli con tumori sul lato sinistro era più alta la percentuale di pazienti con solo metastasi epatiche. Questi risultati, ha spiegato la Tejpar, probabilmente riflettono le differenze biologiche e prognostiche note tra i tumori del lato sinistro e quelli sul lato destro.


Secondo Kristen K. Ciombor e Richard M. Goldberg, dell'Ohio State University Comprehensive Cancer Center di Columbus, che firmano un editoriale di commento, quest' analisi fornisce "un'ulteriore validazione" di una variabile che potrebbe cambiare il volto della pratica clinica.

La localizzazione del tumore primario "ha le potenzialità per essere sia prognostica sia predittiva, una circostanza che potrebbe far cambiare non solo il disegno delle sperimentazioni cliniche, ma anche la pratica clinica nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico" scrivono i due esperti.

"Tejpar e i colleghi sostengono in modo convincente che gli effetti prognostici e predittivi del lato dove si trova il tumore primario … sono reali, in particolare alla luce di altri dati recenti che confermano questi risultati" aggiungono gli editorialisti.

Ciombor e Goldberg scrivono, inoltre, che resta da vedere se il lato su cui si trova il tumore primario sia predittivo anche nei pazienti trattati con panitumumab.

I due commentatori concordano poi con la Tejpar e i colleghi circa il fatto che negli studi in corso e quelli futuri si dovrebbe stratificare i pazienti in base alla posizione del tumore.

Analisi molecolari più dettagliate di campioni ottenuti da trial clinici già esistenti potrebbero fornire "informazioni chiave" sui meccanismi alla base di questi effetti prognostici e predittivi, ma bisognerà stabilire se questi dati potranno essere applicati al cancro del colon-retto in stadio più precoce o con il gene RAS mutante o altre caratteristiche genetiche definite.

Oltre all'analisi della Tejpar e i due colleghi, ci sono anche altri dati che suggeriscono l'importanza della posizione del tumore primario ai fini dell'outcome. All'ultimo congresso dell'American Society of Clinical Oncology, a Chicago, per esempio, sono stati presentati i risultati di un'analisi secondaria dello studio Alliance, che potrebbero "cambiare il modo in cui affrontiamo il trattamento del cancro del colon-retto e la ricerca sul tumore" ha detto l'autore principale del lavoro, Alan Venook, dell'Università della California di San Francisco.

Nei 1137 pazienti studiati, l'OS mediana è stata di 33,3 mesi per i pazienti con tumori sul lato sinistro contro 19,4 mesi per quelli con tumori sul lato destro (HR 1,55; P < 0,001) e Venook ha detto che “l'effetto osservato è stato di gran lunga maggiore rispetto a quello atteso”.


S. Tejpar, et al. Prognostic and Predictive Relevance of Primary Tumor Location in Patients With RAS Wild-Type Metastatic Colorectal CancerRetrospective Analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 Trials. JAMA Oncol. 2016; doi:10.1001/jamaoncol.2016.3797.
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