Ca al colon, il nuovo anticorpo MABp1 migliora i sintomi

MABp1, un nuovo anticorpo anti-interleuchina 1-alfa (IL-1α) si č dimostrato sicuro, ben tollerato e avente un impatto significativo sui sintomi rispetto al placebo nei pazienti affetti da cancro al colon-retto avanzato, in uno studio di fase III presentato al Congresso mondiale sui tumori gastrointestinali organizzato dalla European Society of Medical Oncology a Barcellona.

MABp1, un nuovo anticorpo anti-interleuchina 1-alfa (IL-1α) si è dimostrato sicuro, ben tollerato e avente un impatto significativo sui sintomi rispetto al placebo nei pazienti affetti da cancro al colon-retto avanzato, in uno studio di fase III presentato al Congresso mondiale sui tumori gastrointestinali organizzato dalla European Society of Medical Oncology a Barcellona.

Nello studio, i pazienti trattati con MABp1non hanno mostrato tossicità dose-limitanti o reazioni immunogeniche. Inoltre, nel gruppo trattato con l’anticorpo si è registrata una riduzione del 26% dell'incidenza degli eventi avversi gravi rispetto al gruppo placebo (P = 0,062).

"Questi dati suggeriscono che MABp1 è molto ben tollerato" ha detto l’autore principale dello studio, Tamas Hickish, dell'Università di Bournemouth, nel Regno Unito. "MABp1 ha le potenzialità per soddisfare l’urgente bisogno di terapie più efficaci e meno tossiche per i pazienti con un tumore del colon-retto in stadio avanzato. Credo che questo studio su un farmaco completamente nuovo darà una nuova visione su come curare il tumore all’intestino avanzato".

Lo scopo dello studio era duplice: valutare MABp1 come immunoterapia nel cancro al colon avanzato e  implementare nuovi criteri per la determinazione della risposta obiettiva (OR) usando il controllo e la riduzione dei sintomi come riferimento. Hickish ha spiegato che gli endpoint utilizzati in questo studio erano basati su criteri di OR di nuova concezione.

"I criteri di risposta sono stati sviluppati in collaborazione con lo Scientific Advice Working Group della European Medicines Agency (Ema) per valutare i benefici antitumorali della terapia sulla base del controllo di sintomi specifici" ha detto l’oncologo. Questo modello unico si è basato su osservazioni dell’effetto di MABp1 in pazienti con cancro al colon avanzato che suggerivano come il recupero fisico fosse fortemente correlato con un miglioramento della sopravvivenza.

Lo studio ha valutato l'utilità di MABp1 per il blocco dell’interleuchina-1α e l’OR basata sul controllo dei sintomi (endpoint primario) in 309 pazienti con cancro al colon metastatico risultati refrattari alla chemioterapia precedente a base di oxaliplatino e irinotecan. L’IL-1α è un potente mediatore infiammatorio dell’infiammazione cronica che viene secreto dalle cellule in risposta a infezioni o lesioni e anche da molti tipi di tumori.

Il trial presentato a Barcellona ha coinvolto, 309 pazienti, di cui 207 assegnati al trattamento con MABp1 più la migliore terapia di supporto (BSC) e 102 al trattamento con un placebo più la BSC. Lo stato di controllo della malattia è stato descritto oggettivamente mediante la valutazione della massa magra tramite la DEXA e l’EORTC-Quality of Life Questionnaire 30 (QLQC30).

Secondo quanto riferito da Hickish, le misure di miglioramento dello stato di salute sono risultate correlate con il miglioramento di quasi tutte le misure di laboratorio o auto-riferite dai pazienti relative allo stato di salute, come la riduzione dell'infiammazione sistemica. I pazienti trattati con MABp1 hanno mostrato un migliore controllo dei sintomi (endpoint secondario) rispetto ai controlli e anche un migliore controllo della trombocitosi paraneoplastica (P = 0,003), oltre che una riduzione dell’infiammazione sistemica mediata dall’IL-6 rispetto al placebo (P = 0,004).

Con i criteri di nuova concezione, la risposta al trattamento con MABp1 è stata del 33% contro 19% con il placebo (P = 0,0045). Secondo il disegno del nuovo endpoint, questo miglioramento della risposta dovrebbe essere correlato con la sopravvivenza globale (OS); Tuttavia, lo studio non era progettato per confrontare direttamente l’OS nel braccio sperimentale in quello di controllo. Nel trial, infatti, tutti i pazienti nel braccio placebo sono passati al trattamento con MABp1 dopo 8 settimane, confondendo questo endpoint.

"Questo studio fornisce la prima evidenza che lo stato di salute può essere utilizzato in realtà per misurare l'efficacia della terapia antitumorale nei pazienti con un cancro al colon-retto avanzato, refrattario, e che le risposte cliniche basate sullo stato di salute possono essere un fattore predittivo di un beneficio complessivo di sopravvivenza" ha affermato Hickish.

L'incidenza degli eventi avversi è stata simile nei due bracci e gli eventi avversi più comuni sono stati dolore addominale, edema periferico, stanchezza, anemia, costipazione, calo di peso, astenia, diminuzione dell'appetito e nausea. Le risposte a MABp1 sono risultate correlate a un miglioramento della massa magra, della fatica e del dolore, il che potrebbe essere coerente con il meccanismo d'azione.

"L’IL-1α è sovraespressa nelle neoplasie allo scopo di favorire l'invasività del tumore, lo sviluppo di metastasi e l’angiogenesi, contribuendo a fornire un apporto di sangue cruciale per la crescita tumorale, e può anche mandare fuori controllo il metabolismo corporeo, inducendolo a bruciare i muscoli e a perdere peso; inoltre, gli effetti sul cervello possono causare la fatica, l'ansia e la cachessia associate al tumore avanzato" ha spiegato l’oncologo.

Dirk Arnold, dell’Instituto de Oncologia CUF di Lisbona, ha commentato il lavoro negativamente dicendo che i risultati non sono affidabili a causa della metodologia utilizzata. Inoltre, ha detto che il beneficio associato con MABp1 è risultato poco chiaro e che non si possono ancora stabilire le potenziali conseguenze cliniche. "Non è ancora chiaro se vi sia alcun vantaggio nel trasporre questo studio nella pratica clinica" ha detto l’esperto.

Nonostante questi giudizi negativi, nel marzo scorso l'Ema ha convalidato una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio di MABp1 come trattamento per il cancro al colon-retto avanzata sulla base di questi  risultati di fase III, e gli ha anche concesso una valutazione accelerata. XBiotech, l’azienda che sta sviluppando l’anticorpo, conta in una decisione del’agenzia europea in merito all’approvazione prima della fine del 2016.

Negli Stati Uniti, invece, è attualmente in corso uno studio separato di fase III che dovrebbe far parte del dossier registrativo da presentare alla Food and Drug Administration. L’obiettivo è di reclutare 800 pazienti e l’arruolamento dovrebbe essere completato entro la fine del 2016. L'endpoint primario di questo trial sarà la  OS, mentre gli endpoint secondari saranno incentrati sulla massa magra, la PFS, la percentuale di OR e la sicurezza.


T. Hickish, et al. A pivotal phase 3 trial of MABp1 in advanced colorectal cancer. World Congress on GI Cancer 2016; abstract O-027.