L'aggiunta dell’anti-EGFR cetuximab alla chemioterapia standard di prima linea FOLFIRI ha portato a una sopravvivenza globale (OS) superiore rispetto a quella osservata con FOLFIRI più l’anti-VEGF bevacizumab nello studio di fase III FIRE-3 su pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico. Il lavoro è stato pubblicato di recente su The Lancet.

Questo risultato è stato osservato nei pazienti con l’esone 2 del gene KRAS wild-type e si è ottenuto nonostante i due gruppi di trattamento non abbiano mostrato alcuna differenza significativa nella percentuale di risposta obiettiva, che era l’endpoint primario del trial.

Lo studio ha riguardato 592 pazienti con un cancro del colon-retto metastatico con esone 2 del gene KRAS wild-type (arruolati in 116 centri oncologici austriaci e tedeschi) trattati in prima linea con FOLFIRI più cetuximab oppure bevacizumab.

Prima dello studio FIRE-3, altri trial avevano dimostrato il beneficio dell’aggiunta di cetuximab o bevacizumab al regime FOLFIRI per i pazienti con un carcinoma del colon-retto metastatico. Il lavoro pubblicato ora su Lancet, tuttavia, è stato il primo studio a confrontare queste due combinazioni.

La risposta obiettiva non ha mostrato differenze significative tra i due bracci di trattamento ed è stata del 62% nei 297 pazienti del braccio cetuximab e del 58% nei 295 del braccio bevacizumab (odds ratio 1,18; P = 0,18). La risposta completa è stata del 4% nel gruppo trattato con cetuximab e 1% in quello trattato con bevacizumab.

La durata mediana del trattamento nel braccio cetuximab è stata di 4,8 mesi contro 5,3 mesi nel braccio bevacizumab, mentre la durata mediana del follow-up è stata rispettivamente di 33 e 39 mesi.

Così come la percentuale di risposta obiettiva, anche la PFS mediana non ha mostrato differenze significative tra i due bracci ed è stata di 10 mesi con l’anti-EGFR e 10,3 con l’anti-VEGF (hazard ratio 1,06; P = 0,55).

La combinazione contenente cetuximab ha mostrato, invece, un vantaggio significativo rispetto a quella con bevacizumab sul piano dell’OS mediana, che è risultata rispettivamente di 28,7 mesi contro 25 mesi (hazard ratio 0,77; P = 0,017).

I profili di sicurezza non hanno mostrato sorprese e sono risultati in linea con quelli già noti dei due biologici. I più comuni eventi avversi di grado 3 e 4 in entrambi i bracci di trattamento sono stati le tossicità ematologiche (con un’incidenza rispettivamente del 25% contro 21%). Altri eventi avversi di grado elevato sono state le reazioni cutanee (26% contro 2%) e la diarrea (11% contro 14%).

In un sottogruppo di pazienti il cui tumore non presentava alcuna mutazione di RAS in nessun esone, si è vista una differenza ancora più ampia tra i due gruppi di trattamento nell’OS mediana, che è risultata di 33,1 mesi nel gruppo cetuximab e 25,6 mesi nel gruppo bevacizumab (hazard ratio 0,7; P = 0,011).

Pertanto, concludono gli autori, "i nostri dati suggeriscono che la combinazione di FOLFIRI più cetuximab potrebbe essere il regime preferibile di prima linea per i pazienti con un cancro del colon-retto metastatico con RAS wild-type”.

In realtà, nella discussione su quale sia l’agente migliore da aggiungere alla prima chemioterapia per il questo tumore non è ancora stata scritta la parola fine. Nel loro editoriale di commento, Francesco Sclafani e David Cunningham, del Royal Marsden Hospital di Londra, affermano, infatti, che "lo studio FIRE-3 non fornisce prove sufficienti per giustificare l'uso di routine di cetuximab invece che di bevacizumab nei pazienti con tumori con RAS wild-type".

A sostegno della loro affermazione, i due editorialisti citano, per esempio, lo studio CALGB/SWOG 80405, presentato nel giugno scorso a Barcellona, in occasione del congresso sui tumori gastrointestinali dell’ESMO. Il trial, infatti, ha mostrato come aggiungere cetuximab oppure bevacizumab alla chemioterapia di prima linea non faccia la differenza ai fini dell’OS.

Nel loro commento Sclafani e Cunningham sottolineano, inoltre, che l’OS era un endpoint secondario dello studio FIRE-3 (mentre era un endpoint primario nel CALGB/SWOG 80405) e che le curve di sopravvivenza dei due bracci divergono piuttosto tardi, a suggerire che il trattamento a cui sono stati sottoposti i pazienti dopo la progressione potrebbe aver influito sui risultati di sopravvivenza.

V. Heinemann, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2014;15:1065-75; doi: 10.1016/S1470-2045(14)70330-4.
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