Notizie rasicuranti sulla sicurezza dell’inibitore delle tirosin chinasi regorafenib nel trattamento del tumore del colon-retto metastatico. Un'analisi post hoc dello studio registrativo di fase III CORRECT, presentata a Orlando al recente Gastrointestinal Cancers Symposium(GCS), mostra, infatti, che la tossicità tra i pazienti che hanno risposto meglio al farmaco è "molto simile" a quella osservata nella popolazione generale dello studio.

"I risultati di questa analisi esplorativa sui sottogruppi confermano il beneficio clinico e la tollerabilità di regorafenib come opzione di trattamento per i pazienti con un tumore del colon-retto metastatico" ha detto Axel Grothey, della Mayo Clinic di Rochester, nel Minnesota, presentando i dati.

Lo studio CORRECT ha coinvolto 760 pazienti con un cancro del colon-retto metastatico, di cui 505 trattati con regorafenib e 255 con un placebo. Nel complesso, il trattamento con regorafenib ha migliorato la sopravvivenza globale (OS) di 1,4 mesi (6,4 mesi contro 5; HR = 0,77; P = 0,0052) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di 0,2 mesi (1,9 mesi contro 1,7; HR = 0,49; P < 0,000001). Sulla base di questi dati, prima l’Fda (nel settembre 2012) poi l’Ema(nell’agosto 2013) hanno approvato regorafenib per il trattamento dei pazienti con cancro del colon-retto metastatico già trattati.

L'analisi sui sottogruppi presentata al GCS ha riguardato 98 pazienti trattati con regorafenib che avevano mostrato una PFS di oltre 4 mesi. Il 47% di questi pazienti era positivo alle mutazioni di KRAS, mentre il 44% aveva il gene KRAS wild-type.

I pazienti di questo sottogruppo che aveva mostrato la migliore risposta al farmaco hanno fatto una mediana di sei cicli di regorafenib, il 92% ne ha fatti non meno di cinque e il 20% ne ha fatti più di otto. Complessivamente, il 34% dei pazienti ha dovuto ridurre la dose del farmaco e l’87% ha fatto delle interruzioni della somministrazione. La dose media giornaliera risultante è stata di 139 mg, pari all’81% della dose prevista.

L’analisi della tossicità in questo sottogruppo ha evidenziato che la frequenza degli eventi avversi è stata comparabile a quella registrata nell’intero campione, nonostante un’esposizione a regorafenib oltre due volte più lunga rispetto a quella dell’intero campione.

Tutti i pazienti che hanno mostrato una PFS superiore hanno manifestato eventi avversi; gli eventi avversi più comuni di grado ≥3 sono stati la reazione cutanea mano-piede (20%), l'ipertensione (17%), la diarrea (17%) e la stanchezza (16%).

Anche se il profilo degli eventi avversi è risultato simile in entrambe le popolazioni, alcuni eventi avversi si sono verificati più frequentemente nei pazienti trattati con regorafenib per oltre 4 mesi. L’incidenza della  diarrea di qualsiasi grado, della reazione cutanea mano-piede e della perdita di peso è stata superiore di oltre 15% nel sottogruppo che ha mostrato una PFS più lunga rispetto alla popolazione complessiva dello studio.

In particolare, l’incidenza della diarrea di grado ≥3 e dell’ipertensione (17% per ognuno dei due eventi avversi) in questo sottogruppo di pazienti ‘best rsponder’ è risultata doppia rispetto a quella della popolazione complessiva.

Grothey ha sottolineato che è ora necessaria una validazione prospettica di questi risultati osservati nei ‘best rsponder’, abbinata a un’analisi dei biomarker sui pazienti che si incontrano nella pratica clinica quotidiana.

"Anche se gli eventi avversi nelle due popolazioni sono risultati sostanzialmente simili nei pazienti esposti più a lungo al farmaco, alcuni sono stati un po’ più frequenti, un dato che è probabilmente legato alla durata più lunga del trattamento in questo sottogruppo. Le analisi per identificare i marker clinici e molecolari di questi pazienti sono in corso” ha aggiunto l’oncologo.

Regorafenib è un inibitore multi-chinasico attivo per via orale che inibisce diverse chinasi coinvolte nei meccanismi della crescita e della progressione tumorale. Negli studi preclinici, il farmaco ha dimostrato di inibire diversi recettori tirosin-chinasici implicati nella neoangiogenesi tumorale (VEGF 1, 2 e 3, e TIE2). In aggiunta a questi recettori, inibisce anche diverse chinasi oncogeniche e del microambiente tumorale tra cui quelle di KIT, RET, RAF-1, BRAF e BRAFV600, PDGFR e FGFR, che, prese singolarmente e nel loro insieme, influenzano la crescita tumorale, la formazione del microambiente stromale e la progressione della malattia.

Circa il 50-60% dei pazienti a quali viene diagnosticato un cancro del colon-retto sviluppa metastasi, e la maggior parte di questi pazienti ha un tumore non resecabile. Attualmente, il trattamento standard per il cancro del colon-retto metastatico non resecabile è la chemioterapia con l’aggiunta o meno dell’inibitore del VEGF bevacizumab, ma ci sono ben poche opzioni disponibili per i pazienti in cui il tumore progredisce dopo le terapie standard.

A. Grothey, et al. Subgroup analysis of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with regorafenib (REG) in the CORRECT trial who had progression-free survival (PFS) longer than 4 months. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl 3; abstr 710).