Il nuovo antitumorale nucleoisidico TAS-102 (sviluppato dalla giapponese Taiho Pharmaceutical) è in grado di migliorare in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progression e (PFS) rispetto al placebo nei pazienti con un cancro del colon-retto metastatico (mCRC) refrattari alle terapie standard. È questo il risultato principale dello studio di fase III RECOURSE, presentato all’ultimo congresso mondiale sui tumori gastrointestinali, tenutosi a Barcellona sotto l’egida della European Society of Medical Oncology (ESMO).

"Circa il 50% dei pazienti con tumore del colon-retto sviluppa metastasi, ma alla fine molti di essi non rispondono alle terapie standard" ha spiegato l’autore principale dello studio, Takayuki Yoshino del National Cancer Center Hospital East di Chiba, in Giappone. "Lo studio dimostra che TAS-102 migliora la sopravvivenza globale in questi pazienti rispetto al placebo. Credo che questo agente diventerà uno degli standard di cura per il cancro del colon-retto metastatico e refrattario in Giappone e nel mondo" ha aggiunto l’oncologo.

TAS-102 è un nuovo farmaco antitumorale nucleosidico attivo per via orale, costituito dall’agente citotossico trifluorotimidina (FTD) e dall'inibitore della timidina fosforilasi tipiracil cloridrato (TPI), enzima che degrada l’FTD. L’FTD, che è il componente attivo del farmaco, viene incorporata direttamente nel DNA, interferendo così con il suo funzionamento. Tuttavia, quando l’FTD viene assunta per os, viene in gran parte degradata in una forma inattiva. Il TPI previene la degradazione della FTD inibendo la timidina fosforilasi e questo meccanismo d'azione è diverso da quello di fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan.

Prima dello studio RECOURSE, TAS-102 aveva mostrato risultati promettenti e un profilo di sicurezza gestibile in uno studio randomizzato di fase II che è stato pubblicato su The Lancet Oncology nell’ottobre 2012. Il trial aveva coinvolto 169 pazienti giapponesi con mCRC pesantemente pretrattati, assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con TAS-102 o placebo. Sia in quello studio sia nel RECOURSE TAS-102 è stato somministrato a un dosaggio pari a 35 mg/m2.

Lo studio presentato ora al congresso mondiale è un trial multicentrico di fase III a cui hanno partecipato 114 centri di 13 paesi. I pazienti arruolati, circa 800, avevano un cancro del colon-retto metastatico dimostratosi refrattario a tutte le terapie standard, tra cui fluoropirimidine, oxaliplatino, irinotecan, bevacizumab e cetuximab o panitumumab per i pazienti con tumori KRAS wild-type.

I partecipanti sono stati trattati in rapporto 2:1 con TAS-102 (534 pazienti) o placebo (266 pazienti), in entrambi i casi in combinazione con la migliore terapia di supporto disponibile e l'endpoint primario era la sopravvivenza globale, mentre gli endpoint secondari principali erano la PFS e la sicurezza.

I risultati dimostrano che il farmaco sperimentale ha prolungato in modo significativo rispetto al placebo l’OS che è stata rispettivamente di 7,1 mesi contro 5,3 mesi (hazard ratio 0,68; P < 0,0001). Inoltre, TAS-102 si è dimostrato superiore al placebo anche sul fronte della PFS, che è risultata di 2 mesi  contro 1,7 (hazard ratio 0,48; P < 0,0001), così come della percentuale di risposta complessiva e di quella di controllo della malattia.

"TAS-102 ha un buon profilo di sicurezza e l'effetto collaterale più comune è stata la tossicità ematologica, inclusa la neutropenia. I pazienti con cancro del colon-retto metastatico refrattario alle terapie standard hanno ora un’opzione terapeutica forte” ha affermato Yoshino.

Gli eventi avversi più comuni di grado 3/4 sono stati neutropenia (34,9% nel gruppo trattato con TAS-102, contro 0% nel gruppo placebo), leucopenia (12,8% contro 0%)) e anemia (16,5% contro 2,6%). La neutropenia febbrile si è manifestata solo nel gruppo in trattamento attivo, nel quale ha avuto un’incidenza del 3,8%.

Commentando i dati, uno dei portavoce dell’ESMO, Jean Yves Douillard, professore di oncologia medica, dell’Institut de cancerologie de l'Ouest (ICO) René Gauducheau di Saint-Nazaire, in Francia, ha dichiarato: "lo studio di fase III TAS-102 è uno studio globale e conferma i risultati dello studio di fase II condotto su pazienti giapponesi, la cui risposta alla fluoropirimidina è leggermente diversa rispetto a quella dei pazienti europei e statunitensi”; inoltre, ha aggiunto, è una buona cosa che l'entità del beneficio mostrata nella fase II sia stata confermata nello studio di fase III … che i risultati si applichino allo stesso modo ai pazienti asiatici e a quelli caucasici.

Oltre a prevenire la degradazione della FTD, il TPI ha anche attività angiogenica. "Questo è probabilmente il motivo per cui TAS-102 è efficace nei pazienti classicamente resistenti alla fluoropirimidine 5-fluorouracile. Il farmaco è molto promettente, la tolleranza è buona ed è gestibile con terapia di supporto" ha aggiunto l’oncologo.

“Nello studio RECOURSE, TAS-102 è stato testato in pazienti che avevano ricevuto tutti i tipi di chemioterapia disponibili per il cancro del colon-retto. Io probabilmente lo sposterei in una linea precedente di trattamento e vorrei anche combinarlo con irinotecan o oxaliplatino" ha concluso Douillard.

Oltre che per il cancro al colon, TAS-102 è attualmente oggetto d’indagine anche per altri tumori solidi avanzati. Uno studio di dose-finding condotto dal Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, per esempio, sta esplorando TAS-102 in combinazione con irinotecan nei pazienti con tumori gastrointestinali avanzati e dovrebbe coinvolgere 54 partecipanti.

T. Yoshino, et al. Results of a multicenter, randomised, double-blind, phase III study of TAS-102 vs. placebo, with best supportive care (BSC), in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) refractory to standard therapies (RECOURSE). Ann Oncol 2014 Jun; 25 (Suppl 2): 1-117. Abstract 0022.
leggi