Ca al colon metastatico, il solo cetuximab inefficace se c'è la mutazione KRAS G13D

Cetuximab in monoterapia non ha mostrato alcuna attività in pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto portatori della mutazione G13D del gene KRAS nello studio ICECREAM (Irinotecan Cetuximab Evaluation and Cetuximab Response Evaluation Among Patients with a G13D Mutation), un trial multicentrico internazionale pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

Cetuximab in monoterapia non ha mostrato alcuna attività in pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto portatori della mutazione G13D del gene KRAS nello studio ICECREAM (Irinotecan Cetuximab Evaluation and Cetuximab Response Evaluation Among Patients with a G13D Mutation), un trial multicentrico internazionale pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

Questa scoperta contraddice la teoria secondo la quale la mutazione G13D si differenzia da altre mutazioni di RAS e conferisce sensibilità agli anticorpi monoclonali diretti contro l’EGFR-1.

In questo studio, nessuno dei pazienti trattati con cetuximab in monoterapia ha mostrato una risposta e la percentuale di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 6 mesi, che era l’endpoint primario, è stata solo del 10%.

Questi risultati, in aggiunta a dati simili recenti su cetuximab in monoterapia in pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto con la mutazione G13D "portano a escludere definitivamente che vi sia un razionale clinico per il trattamento con cetuximab in monoterapia di pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto portatori della mutazione G13D.

È ragionevole pensare che sia un effetto di classe degli anticorpi monoclonali anti-EGFR-1, dal momento che anche dati retrospettivi su panitumumab non hanno evidenziato benefici dell’anticorpo nella coorte di pazienti con la mutazione G13D, così come il confronto testa a testa di tra anticorpi monoclonali anti-EGFR-1 non ha mostrato differenze sostanziali tra cetuximab e panitumumab nel setting della malattia refrattaria" scrivono Eva Segelov, della University of New South Wales, e gli altri autori.

Lo studio ICECREAM ha coinvolto 51 pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto refrattari alla chemioterapia e portatori della mutazione G13D del gene KRAS; 25 dei quali sono stati trattati con cetuximab in monoterapia e 26 con cetuximab più irinotecan.

Nel braccio trattato con cetuximab più irinotecan si sono ottenute risposte parziali in due pazienti (9%) e la PFS a 6 mesi è stata del 23%. Sebbene entrambi i pazienti con risposte parziali avessero potuto evitare il trattamento con irinotecan per più di 12 mesi, in generale, il tempo trascorso dal precedente trattamento con irinotecan non è sembrato influenzare la risposta alla terapia di combinazione.

Nella discussione, i ricercatori osservano il crescente interesse per il ritrattamento dei pazienti con la chemioterapia e gli agenti mirati precedenti, potenzialmente aiutato dalle misurazioni mediante la biopsia liquida ultrasensibile dei subcloni resistenti" che sembrano crescere e calare con l'esposizione al farmaco e le pause di trattamento" scrivono i ricercatori.

Si attendono ora ulteriori dati sulla coorte di pazienti wild-type dello studio ICECREAM per capire meglio se la terapia di combinazione abbia realmente un effetto sinergico o se vi sia un effetto di rechallenge di irinotecan.

Oltre ad aver trovato PFS a 6 mesi simili con cetuximab in monoterapia e cetuximab più irinotecan, non si è osservata nemmeno alcuna differenza significativa nella sopravvivenza globale tra i due bracci (OS a 6 mesi 56% contro 42%; HR 0,95; IC al 95% 0,53-1,68).

“Lo studio ICECREAM dimostra la necessità di valutare in modo prospettico le ipotesi che in precedenza erano supportate da analisi retrospettive ed esemplifica il valore della collaborazione internazionale negli studi su sottotipi molecolari rari” concludono gli autori.

E- Segelov, et al. Response to Cetuximab With or Without Irinotecan in Patients With Refractory Metastatic Colorectal Cancer Harboring the KRAS G13D Mutation: Australasian Gastro-Intestinal Trials Group ICECREAM Study. J Clin Oncol. 2016; doi: 10.1200/JCO.2015.65.6843.
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