L'aggiunta dell’inibitore dell’angiogenesi ramucirumab alla chemioterapia standard di seconda linea (FOLFIRI) ha ritardato in modo significativo la progressione della malattia e prolungato la sopravvivenza in pazienti con un tumore del colon-retto avanzato e in progressione dopo la terapia di prima linea nello studio RAISE, un trial randomizzato di fase III appena presentato al Gastrointestinal Cancers Symposium, a San Francisco.

Ramucirumab è attualmente approvato sia dall’Fda sia, da pochissimo, dall’Ema per il trattamento del carcinoma gastrico avanzato, e, negli Statu Uniti, anche per il cancro al polmone non a piccole cellule. Tuttavia, lo si sta studiato anche in diversi altri tumori.

"Il cancro del colon-retto è il quarto cancro più comune in tutto il mondo e, nel setting della malattia avanzata, continua a essere una malattia altamente letale" ha detto Josep Tabernero, direttore dell’Istituto di Oncologia Vall d'Hebron di Barcellona, in conferenza stampa.

"Il processo RAISE dimostra chiaramente che l'inibizione prolungata del pathway dell’angiogenesi dalla prima alla seconda linea nel cancro del colon-retto metastatico migliora la sopravvivenza in una popolazione di pazienti clinicamente rappresentativa. Pertanto, ramucirumab è una nuova opzione terapeutica efficace per il trattamento di seconda linea, anche per i pazienti con prognosi infausta" ha aggiunto l’oncologo.

Nello studio RAISE, Tabernero e i colleghi hanno valutato l'aggiunta di ramucirumab al regime FOLFIRI, contenente fluorouracile, leucovorina e irinotecan, in seconda linea. Al trial hanno preso parte 1072 pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico andati in progressione durante o dopo il trattamento di prima linea con bevacizumab e la chemioterapia standard. Tutti i pazienti avevano un performance status ECOG pari a 0 o 1 e tutti avevano un'adeguata funzione d'organo; inoltre, le caratteristiche di base erano simili nei due bracci di trattamento.

I ricercatori hanno assegnato in modo casuale 536 pazienti al trattamento con ramucirumab 8 mg/kg per via endovenosa più FOLFIRI ogni 2 settimane per ogni ciclo e 536 pazienti al trattamento con il solo FOLFIRI più un placebo. La terapia è continuata fino alla progressione della malattia, alla comparsa di una tossicità non tollerabile dal paziente o al decesso.

L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS) mentre quelli secondari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la percentuale di risposta obiettiva e la sicurezza.

Gli autori hanno trovato percentuali simili di riduzione del tumore (13,4% nel gruppo ramucirumab contro 12,5% nel gruppo di controllo) e di risposta obiettiva (13,4% con ramucirumab contro 12,5% con il placebo).

Tuttavia, i pazienti del gruppo ramucirumab hanno mostrato miglioramenti statisticamente significativi sia dell’OS (13,3 mesi contro 11,7; HR 0,84; IC al 95% 0,73 -0,98) sia della PFS (5,7 mesi contro 4,5; HR 0,79; IC al 95% 0,7-0,9) rispetto a quelli assegnati al placebo.

Tabernero ha riferito che l’effetto del trattamento si è dimostrato coerente in tutti i sottogruppi esaminati, compresi i pazienti con tumori con mutazioni di KRAS e quelli con il gene wild type.

Sul fronte della sicurezza, i pazienti del gruppo ramucirumab hanno avuto più effetti avversi di grado 3/4 rispetto ai controlli, tra cui neutropenia (38,4% contro 23,3%), ipertensione (11,2% contro 2,8%), diarrea (10,8% contro 9,7%) e affaticamento (11,5% contro 7,8%). L'incidenza della neutropenia febbrile, invece, è risultata simile tra i due bracci (3,6% contro 2,7%).

"Questo studio ha incluso pazienti con tumori in rapida crescita, per cui i risultati sono rilevanti per i pazienti che di solito incontriamo nella pratica clinica” ha osservato Tabernero. "È molto incoraggiante potere ora disporre di un'altra opzione sicura ed efficace da aggiungere alla chemioterapia standard in seconda linea".

Tuttavia, ha avvertito l’oncologo, anche se lo studio ha chiaramente dimostrato che l'aggiunta di ramucirumab a FOLFIRI ha fornito un benefico, i risultati non dovrebbero essere estrapolati ad altri regimi chemioterapici senza che ne sia stata confermata la validità in studi clinici ad hoc.

Nei prossimi studi si dovrebbe anche valutare l'effetto di ramucirumab in seconda linea nei pazienti sottoposti a trattamento di prima linea con l’inibitore dell’EGFR cetuximab, ha aggiunto Tabernero.

Commentando i risultati, Smitha S. Krishnamurthi, della Case Western Reserve University, moderatrice della conferenza stampa, ha detto, "Ora sappiamo che quando i pazienti con un cancro al colon-retto avanzato progrediscono durante o dopo la chemioterapia di prima linea più bevacizumab si può o continuare bevacizumab con la chemioterapia di seconda linea oppure utilizzare un diverso inibitore dell'angiogenesi, aflibercept, con la chemioterapia o, ancora, aggiungere ramucirumab".

J Tabernero, et al. RAISE: A randomized, double-blind, multicenter phase III study of irinotecan, folinic acid, and 5-fluorouracil (FOLFIRI) plus ramucirumab (RAM) or placebo (PBO) in patients (pts) with metastatic colorectal carcinoma (CRC) progressive during or following first-line combination therapy with bevacizumab (bev), oxaliplatin (ox), and a fluoropyrimidine (fp). Gastrointestinal Cancers Symposium; abstract 512.