Nei pazienti con un carcinoma del colon-retto, i test molecolari sul tumore per verificare la possibile presenza di mutazioni di RAS dovrebbero diventare una pratica standard per aiutare il clinico a scegliere se utilizzare una terapia mirata contro il recettore dell’EGFR.

A evidenziarlo è una nuova valutazione dei risultati dello studio di fase III CRYSTAL, appena pubblicata sul Journal of Clinical Oncology.

Nello studio CRYSTAL, i ricercatori hanno confrontato la combinazione del regime FOLFIRI con l’anticorpo anti-EGFR cetuximab rispetto al solo FOLFIRI come terapia di prima linea per il tumore del colon-retto metastatico.

Nel trial, la combinazione delle due terapie è risultata associata a miglioramenti significativi della sopravvivenza globale (OS), della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della percentuale di risposta obiettiva (ORR) nei pazienti con tumori con l’esone 2 del gene KRAS wild-type. Tuttavia, i ricercatori non hanno osservato alcun beneficio della combinazione in termini di efficacia nel sottogruppo portatore di mutazioni nell’esone 2 del gene KRAS.

Altri due trial - lo studio di fase II OPUS, in cui si è testata la combinazione di cetuximab e il regime FOLFOX4, e lo studio PRIME, in cui si è valutata la combinazione di un altro EGFR, panitumumab, con FOLFOX4 - hanno rivelato che i pazienti con tumori con il gene KRAS wild-type traggono benefici da queste combinazioni, mentre quelli con tumori con il gene KRAS mutato no.

Nell’articolo appena pubblicato sul Jco, un team di autori guidato da Eric Van Cutsem, dello University Hospitals Gasthuisberg di Lovanio, in Belgio, ha effettuato un'analisi post hoc dello studio CRYSTAL per confrontare l'efficacia della combinazione cetuximab più FOLFIRI rispetto al solo FOLFIRI nei pazienti con altre mutazioni di RAS.

I ricercatori hanno utilizzato campioni di DNA già esistenti estratti da tumori originariamente classificati come wild-type e li hanno nuovamente analizzati alla ricerca di altre mutazioni di RAS in quattro ulteriori codoni di KRAS (negli esoni 3 e 4) e in sei codoni di NRAS (negli esoni 2, 3 e 4). Come cutoff per determinare la positività alla mutazione, hanno fissato una presenza dell’allele mutante ≥5%.

Dei 666 pazienti originali con tumori con esone 2 del gene KRAS wild-type, ne hanno rivalutati 430 (il 64,6%). In quella coorte, 63 pazienti (il 14,7%) sono risultati positivi ad altre mutazioni di RAS.

E in quel campione, van Cutsem e i colleghi hanno continuato a osservare un beneficio significativo associato al trattamento con la combinazione cetuximab più FOLFIRI nei pazienti con tumori con RAS wild-type, mentre non hanno trovato nessuna differenza di efficacia tra la combinazione e il solo regime FOLFIRI in quelli con tumori con altre mutazioni di RAS.

Il profilo di sicurezza della combinazione è risultato simile in tutti i sottogruppi genotipici di RAS.

Nonostante questi dati, tuttavia, Van Cutsem e i colleghi suggeriscono che, a causa delle piccole dimensioni del campione - non ci sono ancora evidenze sufficienti per concludere che altre mutazioni di RAS hanno un valore predittivo negativo.

Gli autori sono arrivati a questa conclusione dopo aver valutato i risultati del trattamento nei sottogruppi definiti in base alla presenza di RAS funzionale e per quest’analisi hanno spostato 23 pazienti inizialmente inclusi nel gruppo con RAS wild-type in quello con RAS mutato.

"Ciò non si è tradotto praticamente in nessuna variazione sostanziale degli hazard ratio o degli odds ratio associati alla combinazione FOLFIRI più cetuximab rispetto al solo regime FOLFIRI nella popolazione con RAS wild-type rivista e mentre ha mostrato un leggero miglioramento nel gruppo trattato con FOLFIRI più cetuximab nella popolazione rivista con altre mutazioni di RAS" scrivono Van Cutsem e i colleghi. "Questi dati sono quindi coerenti con quelli dei pazienti con mutazioni a bassa prevalenza ... i quali ottengono un beneficio terapeutico dall’aggiunta di cetuximab a FOLFIRI.

Tuttavia, i ricercatori hanno ipotizzato che maggiore è la frazione di cellule mutate, più forte sia la resistenza al trattamento con gli anticorpi anti-EGFR.

Van Cutsem e i colleghi concludono, in ogni caso, che sono necessari altri dati e misurazioni più precise della frazione di cellule neoplastiche mutate, oltre a un'accurata definizione dell'associazione tra la frazione di cellule mutate e la resistenza agli anticorpi monoclonali anti-EGFR, per definire la soglia ottimale per l'impostazione del trattamento.

E. Van Cutsem, et al. Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan Plus Cetuximab Treatment and RAS Mutations in Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2015; doi:10.1200/JCO.2014.59.4812.
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